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作者：曾敏怡，导师：廖卫平 单位：广州医科大学神经科学研究所 广州医科大学附属第二医院 来源：广州医科大学硕士学位论文 论文提交日期：2014年5月 文献导读： 本文选自廖卫平教授指导硕士生论文的前沿和综述。原文70页，旨在探讨在SCN1A基因上不同位置的截短突变能否激发无意义密码子介导的mRNA降解(NMD)机制，以及研究NMD与临床表型的关系。 为什么要关注截短突变？截短突变包括移码突变和无义突变。廖教授指导的另一篇博士论文中这样说：“相比错义突变，截短突变对蛋白功能的干扰及影响更为严重，几乎所有的SCN1A基因截短突都会引起相对比较严重的临床表型，如Dravet综合征”，了解致痫机理可以帮助我们更好认识疾病；但关于突变类型和临床表型的关系，科学家们还没有确切的结论，还请大家不要诉诸情绪，理性看待。 囿于篇幅，难免出现断章取义的可能，请感兴趣的朋友后台回复索取原文。 电压门控型钠离子通道 电压门控钠通道与动作电位的产生和传播有密切的关系，控制着细胞的电兴奋性，因此电压门控钠通道在神经元异常放电所致的癫痫疾病中起着重要作用。 哺乳动物的电压门控钠通道由1个α亚基和1个或多个β亚基组成。α亚基是一个大分子蛋白，它包含一个介导离子通过的孔区并且可以在没有β亚基的辅助下发挥钠离子通道的功能。 目前在哺乳动物中9个不同的电压依赖钠离子通道已经被克隆，它们分别由同一家族的9个基因编码（SCN1A-SCN11A）。其中SCN6A和SCN7A表示相同的基因，编码一种非电压门控钠通道。 而电压门控钠通道α亚基由九个基因编码，该基因编码的9个不同亚型，编码的蛋白命名分别为Nav1.1到Nav1.9，由相应基因编码的Nav1.1、Nav1.2、Nav1.3、Nav1.6主要在中枢神经系统表达，其他亚型在周围神经系统、骨骼肌和心肌中表达。 在中枢神经系统的亚型因发育的不同而有不同时、空分布。Nav1.1成为出生后不久即可检测到，并且继续增加至成年。Nav1.2在胚胎发育过程中即可检测到，且成年达到最高水平。Nav1.3通常被认为是胚胎亚型，因为出生时其表达高峰，在成年老鼠通常检测不到，但人类在成年一直在较低水平。在成年大鼠背根神经节损伤后和一些癫痫鼠模型，其神经系统也观察到Nav1.3的表达。Nav1.6胚胎后期和产后早期阶段表达，而且在成年时高水平表达。 其中SCN1A基因编码的蛋白命名为Nav1.1，Nav1.1主要表达在抑制性中间神经元，主要位于神经元的胞体部位，负责整合来自树突的刺激信号，建立动作电位产生和传播的阈值。 Nav1.1是由四个高度同源的结构域（Ⅰ～Ⅳ）通过胞内连接环相连组成，每个结构域含有6个跨膜片段（S1～S6），其中序列保守且富含正电荷氨基酸残基的S4区充当通道激活的电压感受器，当去极化时可导致S4片段跨膜移动，从而引起通道激活。S5和S6之间形成反向平行的β折叠附于孔道内壁，称为“孔区”，这一结构决定对离子的选择性。 4个不同的辅助性β亚基（β1-β4）由基因SCN1B-SCN4B基因编码，在成人中枢神经系统α亚基一般连有β1和β2亚基。β亚基调节通道的门控和细胞的定位。有研究报道在GEFS+家系中发现了编码钠离子通道β亚基的SCN1B基因突变。SCN1B基因也是癫痫的致病基因之一。 突变形式对钠通道功能的影响 Dravet综合征是一种难治性的癫痫综合征，国内外研究资料显示，目前已经明确SCN1A是Dravet综合征的重要致病基因之一，大部分为新生突变，约70%-80%的Dravet综合征患者携带SCN1A基因异常，其中包括：截短突变()、错义突变、移码突变、剪切位点突变等多种基因突变形式。 在Dravet综合征患者中，大约50%的SCN1A基因突变为截短突变，由无义突变和移码突变引起蛋白翻译被提前终止从而生成没有功能的截短蛋白，导致一半的Nav1.1功能丧失，从而引起症状较重的癫痫表型。而错义突变占42%，剪切位点突变占11%。而Catterall等人亦提出在SMEI患者的突变中，超过半数以上是由于提前的终止密码和缺失突变产生钠通道功能丧失。因此，从文献报道可知SCN1A基因的截短突变与Dravet综合征的发生密切相关。 目前SCN1A基因截短突变对钠通道功能的影响机制存在两种假设，包括单倍剂量不足和显性负效应。 单倍体不足是指单一拷贝正常基因翻译的蛋白质不足以维持正常功能，是导致人类疾病发生的一个重要因素。基因敲除以及截短突变的SCN1A基因杂合突变小鼠都能发生严重的癫痫提示单倍剂量不足是导致癫痫的原因。另外，McArdle等人在携带SCN1A基因突变c.3608delA的癫痫患者的脑组织中检测到正常表达的SCN1A截短突变mRNA，但没有检测到Nav1.1的截短突变蛋白，提示截短蛋白缺失不是由于RNA的转录水平所致，他们研究结果认为SCN1A基因移码突变所产生的截短蛋白未被发现，说明单倍体剂量不足是该疾病最主要机制。 另一方面，Kamiya等人通过体外研究发现SCN2A的R102X截短蛋白可能通过蛋白骨架相互作用而影响钠通道的功能，对野生型钠通道产生显性负效应。而Kang等人发现在GEFS+患者的GABRG2(Q351X)突变同样具有显性负效应。因此，可以推测SCN1A基因截短突变也可能通过截短蛋白对野生型蛋白的显性负效应而导致癫痫发生。 然而，McArdle等人[9]在携带SCN1A基因突变c.3608delA的Dravet综合征患者的脑组织中没有检测到Nav1.1的截短突变蛋白，所以仍需进一步体外实验提供更多依据。 编者注：显性负性效应学说认为,在两个等位基因中如果一个基因突变,一个基因保持野生型,即使突变的基因完全失去功能,理论上这一对等位基因仍应保留有50%的功能。但在某些情况下突变的蛋白质不仅自身不能发挥其正常的生理功能,还使正常蛋白质也不能发挥功能,这种蛋白质相互作用中的干扰现象称为显性负效应。（信息来源：CNKI知识元） 参考文献：（略） ...

作者：许小菁，张月华 单位：北京大学第一医院儿科 期刊：《中国循证儿科杂志》 期别：2011年7月第6卷第4期 癫痫是多种原因引起的慢性脑功能障碍综合征，是由脑神经元过度同步化放电所导致。近10年来，国际上已发现许多离子通道编码基因是癫痫的致病基因，故癫痫又被称为“离子通道病”。 编码电压门控Na+通道α1亚单位的基因SCN1A是与癫痫发病相关的最重要的基因之一。SCN1A基因突变导致的癫痫综合征临床表现多样化，轻者表现为预后良好的热性惊厥(FS)，重者表现为难治性癫痫。SCN1A基因突变引起的最常见的遗传性癫痫有：Dravet综合征、全面性癫痫伴热性惊厥附加症(GEFS+)和肌阵挛-站立不能性癫痫(MAE)等。 已报道的与癫痫相关的SCN1A基因突变类型有300余种。本文重点综述SCN1A基因突变导致的遗传性癫痫的表型及基因突变特点。 SCN1A基因与电压门控Na+通道 SCN1A基因定位于染色体2q24.3，长81kb，有26个外显子，编码Na+通道α1亚单位。SCN1A基因属电压门控Na+通道编码基因家族中的一员，该家族还包括SCN2A、SCN3A、SCN7A和SCN9A基因。 α1亚单位作为主体形成通道孔，由2000个氨基酸组成，具有典型的4×6结构，由4个高度同源的结构域(D1～D4)组成，每个结构域含有6个跨膜区域(S1～S6，从左至右)，N端和C端直接朝向细胞内部(图1)。 S4区含5～8个带正电荷的氨基酸残基，称为"电压感受区"；S5和S6间的结构形成反向平行的β折叠衬于孔道内壁，称为"门孔区"，Na+经此区而由细胞膜外流入膜内；D3和D4间的细胞内连接环为"失活门"。 α1亚单位功能的发挥依赖于通道中的2个辅助β亚单位的调节，β亚单位决定了Na+通道复合体的亚细胞定位，而且还起到调节电流的作用。β亚单位显著小于α亚单位，仅一次跨膜。编码β亚单位的基因SCN1B突变也可引发癫。由于首先在GEFS+家系中发现了编码Na+通道的β亚单位基因突变，才促使研究者开始关注电压门控Na+通道在癫痫发病中的作用。 电压门控Na+通道存在于大多数可兴奋组织细胞膜上的跨膜大分子糖蛋白，是一种电压敏感性通道，主要具有触发动作电位作用。通道内部传感结构能够感知细胞膜上的微小电位变化，同时也能被S4跨膜区域上的正电荷残基感知，产生去极化，使S4区域的碱性残基朝向细胞外侧。这些变化反过来可引发"活化门"的构象重排，使离子孔传导时间缩短，仅为数毫秒，离子孔即关闭成为"失活门"。任何细微的电压变化对于门控通道的影响都是重大的，进而影响到细胞的兴奋性。 SCN1A基因突变相关癫痫综合征 2.1 GEFS+ 是家族遗传性癫痫综合征，家系中至少有2个以上成员具有GEFS+的表型，GEFS+的临床表型谱广，同一家系中受累成员表现可不同。轻者仅有FS，重者可表现为MAE及Dravet综合征等。 Escayg等首次报道在GEFS+家系中发现SCN1A基因突变。5%～10%的GEFS+家系存在SCN1A基因突变。迄今为止，在GEFS+家系中已发现42种SCN1A基因突变类型，且均为错义突变。 数据库链接地址： http://www.molgen.ua.ac.be/SCN1AMutations/Mutations/Default.cf-m GEFS+家系具有遗传异质性，虽然SCN1A基因是GEFS+最常见的致病基因；但SCN1B和氨基丁酸受体γ2亚单位基因(GABRG2)基因突变也与GEFS+家系发病有关；SCN2A和GABRD基因突变也分别见诸于一个GEFS+家系报道。 分析已报道的20个有SCN1A基因突变的GEFS+家。系(共151例受累者)表型及所占比例(表1)，最常见的表型是热性惊厥附加症(FS+)，其次是FS或FS+伴部分性发作，其他较少见的表型包括FS+伴失神发作、FS+伴失张力发作、FS+伴肌阵挛发作、无热的强直阵挛发作、少年肌阵挛癫痫、MAE和Dravet综合征。 2.2 Dravet综合征 又称为婴儿严重肌阵挛癫痫(SMEI)，是由Dravet等(1978)首次报道，由于并不是所有癫痫婴儿均有肌阵挛发作，2001年国际抗癫痫联盟(ILAE)推荐将SMEI命名为Dravet综合征，并将其归为癫痫性脑病组。 Dravet综合征属难治性癫痫综合征，典型病例在病程中出现肌阵挛发作，临床特点： ①均在1岁以内发病，起病高峰年龄为6月龄左右； ②1岁内多表现为发热诱发的全面性或半侧阵挛发作，1次热程中阵挛易反复发作； ③2岁以后出现多种形式的无热惊厥，包括肌阵挛发作、部分性发作、不典型失神和失张力发作等； ④发作具有热敏感的特点； ⑤易发生惊厥持续状态； ⑥1岁以内发育正常，1岁以后出现精神运动发育倒退、情绪暴躁和多动； ⑦部分患儿可有共济失调、锥体束征； ⑧1岁内EEG多正常，1岁以后EEG出现全导棘慢波或多慢波，或局灶性、多灶性样放电； ⑨多数患儿对抗癫痫药物的疗效差； 部分婴儿病程中始终不出现肌阵挛发作，又称为边缘型SMEI(SMEB)。SMEB也具有热敏感的特性，即使患儿病程中始终不出现肌阵挛发作，但只要具备SMEI的其他临床特点，也可以诊断为Dravet综合征。难治性儿童癫痫伴强直阵挛发作(ICEGTC)是从SMEI中分离出的症状较轻微的亚型，临床特征与SMEI相似，仅有全身强直阵挛发作而无SMEI的其他发作类型，智力和运动发育落后不明显，其与SMEB的区别尚不明确。 近年的研究结果显示，约80%的Dravet综合征患儿具有SCN1A基因突变，基因突变类型也达300余种，包括截断突变、错义、无义、碱基缺失及重复等，其中超过一半的患者因无义和框移突变导致蛋白质的截断。这些突变广泛分布于整个亚单位蛋白的C端至N端，包括形成Na+通道孔的重要功能区(S5～6)。SMEB和SMEI患儿的SCN1A基因突变率无明显区别，从分子遗传学的水平也证实两者无本质区别，故两者均称为Dravet综合征。 Fujiwara等在10例ICEGTC患儿中发现7例均为SCN1A基因错义突变，与SMEI、SMEB中SCN1A基因突变率接近。Harkin等在2例ICEGTC患儿中发现了1例缺失突变(Q1914fsX1943)。 PCR-DNA测序未发现SCN1A基因突变的病例，采用多重连接依赖的探针扩增技术(MLPA)已发现SCN1A基因的片段缺失或重复，从单一外显子至整个基因的缺失，在Dravet综合征中的阳性率为10%～15%。采用MLPA的方法还可发现染色体的微缺失，再通过比较基因组杂交和荧光原位杂交的方法验证缺失位置和大小，并且能发现SCN1A邻近基因的缺失。 大多数Dravet综合征患儿为散发病例，约90%为新生突变；仅5%～10%的突变为遗传性突变，但携带相同基因突变的父母表型正常或较轻(如FS)；部分Dravet综合征家系成员，尤其是一级、二级亲属FS和癫痫的发生率较正常人群高(约32%的Dravet综合征患儿有FS家族史，12%有癫痫家族史)，但除少数基因型相同的单卵双胎和同胞外，Dravet综合征的一级、二级亲属多无Dravet综合征表型，提示Dravet综合征遗传方式可能较复杂，其他遗传因素和环境因素对Dravet综合征表型亦有作用。近年也发现少数Dravet综合征患儿的父母为体细胞SCN1A基因突变嵌合体，父母可以无症状或表型很轻。用PCR方法对SCN1A新生突变的Dravet综合征患儿进行突变来源分析，结果发现80%以上的新生突变来源于父源等位基因。 有研究发现，8%的Dravet综合征病例有SCN9A基因突变，9例SCN9A基因突变中有6例同时存在SCN1A基因突变，分析认为SCN9A可能是SCN1A的修饰调节基因。Depienne等发现SCN1A基因突变阴性的SEMI患儿中，15%的女性患儿有原钙黏蛋白基因PCDH19突变，该基因定位于染色体Xq22。提示PCDH19基因与Dravet综合征女性患者致病高度相关，此外有1例男性SMEI患者为PCDH19基因突变嵌合体。 2.3 隐源性局灶性癫痫(CFE)、难治性婴儿多灶性癫痫(SIMFE)和隐源性全面性癫痫(CGE) CFE临床特点：具有局灶性癫痫发作形式，单一或多灶性EEG放电表现；患者常表现出轻重不一的智力倒退；神经系统影像学检查一般无异常。Harkin等在18例CFE患者中发现3例SCN1A基因突变(F1543S、R1596C、R1657H)，1例移码突变(F575fsX622)。Okumura等发现1例CFE患者有SCN1A基因错义突变(I1771F)。 SIMFE临床特点：SIMFE可被归入CFE。SIMFE临床表现为1岁以内早发的多变的部分性发作；EEG以大量多灶性放电为主，不伴全面性或双侧同步化放电；随病情发展出现不同程度的智力发育落后。已在5例患者中发现3种SCN1A基因突变(F575fsSX48、F1543S和F1543S)。 CGE临床特点：可表现为多种发作形式，智力倒退，EEG有全导棘慢波。已发现6例CGE患儿SCN1A基因的错义突变(T226M、A395P、V422E、S626G、M973V和IVS15+1G->T)。 2.4 MAE MAE由Doose(1964)首次报道，故又称为Doose综合征。MAE患者30%～40%有FS或癫痫家族史，少数患儿属于GEFS+家系表型之一，但多数患儿为散发病例。 MAE的临床特点： ①发病前发育正常，无神经系统器质性疾病； ②7个月至6岁发病； ③发作类型包括肌阵挛、失张力、肌阵挛-失张力发作、失神、强直、阵挛和全身强直-阵挛； ④常发生癫痫持续状态； ⑤EEG早期正常(或背景有θ节律)，之后出现全导2～3Hz棘慢波、多棘慢波，无局灶性放电。 携带SCN1A基因突变的MAE患儿多见于GEFS+家系中。Harkin等在10例MAE散发病例中发现2例SCN1A基因的错义突变(R393C、G1480V)。目前在多数MAE散发病例中未发现SCN1A基因突变，可能与其他基因致病有关。除SCN1A基因外，在已报道的有Na+通道亚单位基因SCN2A、SCN1B及GABRG2突变的GEFS+家系中，也发现有MAE表型。 2.5 West综合征(婴儿痉挛症) 是临床上最常见的一种癫痫性脑病，多在1岁内起病。表现为痉挛发作，EEG显示高峰失律；智力和运动发育落后。Wallace等在23例West综合征的患儿中，发现1例有SCN1A基因错义突变(E1957G)。 2.6 Lennox-Gastaut综合征(LGS) 是一种严重的癫痫性脑病，占全部癫痫患儿的1%～5%。引起LGS的病因不同，约60%有静止性或进行性病变，属于症状性LGS；30%以上的患儿找不到病因，属特发性或隐原性LGS。LGS与婴儿痉挛症关系密切，20%～30%的LGS是由婴儿痉挛症发展而来，而30%～40%的婴儿痉挛症可发展为LGS。 LGS临床特点： ①多在3～5岁起病； ②频繁、形式多样的癫痫发作； ③EEG显示1.5～2.5Hz慢棘慢复合波； ④智力发育落后，病程常为进行性。 同一患儿可有多种发作形式混合出现，并随年龄增长变化，多表现为开始有强直发作、不典型失神、肌阵挛发作和失张力发作等；以后可有全身强直-阵挛发作、阵挛发作及局灶性发作。强直发作是LGS最重要、也是最难控制的发作形式，几乎见于所有LGS患者。Harkin等研究12例LGS患儿，发现1例有SCN1A基因错义突变(R1636Q)。 目前尚无法确定LGS与SCN1A基因突变的相关性，但作为难治性癫痫的一种，SCN1A基因突变为研究特发性LGS提供了新的线索。 2.7 Panayiotopoulos综合征 是一种发生于儿童期的、与年龄相关的良性部分性癫痫综合征，其特点为长时间的、以自主神经症状为主的发作。EEG显示多灶性放电，以枕区为主。在1例Panayiotopoulos综合征患者中发现有SCN1A基因错义突变，该病例为GEFS+家系中的表型之一。 2.8 颞叶癫痫(TLE) 是一类常见的以部分性发作为主的癫痫综合征，其临床表现为简单部分性发作、复杂部分性发作、继发性全身性发作或这些发作的混合。EEG可正常，也可表现为单侧或双侧、同步或不同步的颞叶棘波、尖波和(或)慢波。在一个有13例受累者的癫痫家系中，10例表型为FS，3例表型为FS伴TLE，均发现相同的SCN1A基因错义突变(M145T)。在GEFS+家系中，也可出现FS伴TLE或仅表现为TLE。目前还发现一些非癫痫性疾病也有SCN1A基因突变，如家族性孤独症(FA)和家族性偏瘫性偏头痛(FHM)分别各有3例SCN1A基因错义突变报道。 SCN1A基因型与表型相关性分析 SCN1A基因具有26个外显子，与癫痫相关的SCN1A基因突变分布于整个基因上且很少重复(图2)。 （点击图片看详情） SCN1A基因是Dravet综合征和GEFS+重要的致病基因。SCN1A基因突变类型包括错义、无义、缺失、插入和剪切部位的突变，错义突变仅引起个别氨基酸的改变，而无义突变和移码突变导致蛋白表达提前终止；剪切部位的突变、大片段的重复或缺失导致碱基重排，引起转录和翻译的异常，使蛋白表达减少或缺如，通道功能缺失，统称为截断突变。 临床表现的严重程度与SCN1A基因的突变类型有关，Dravet综合征SCN1A基因突变多表现为无义突变和框移突变，导致蛋白翻译的截断，故临床表型较重。 SCN1A基因错义突变导致表型的严重程度与突变发生的区域有密切关系，与Dravet综合征相关的错义突变多发生在编码的核心区(S5～S6)，目前在GEFS+家系中发现的SCN1A基因错义突变分布于整个基因，但大多数是在Na+通道核心区域以外的部位(S4～S6外)，电压感受区S4突变临床表型可为Dravet综合征或GEFS+。在其他的婴幼儿癫痫性脑病，如MAE、LGS和West综合征以SCN1A基因错义突变居多。 SCN1A基因突变功能研究 电压门控Na+通道负责控制神经元和其他可兴奋细胞动作电位的上升支。Na+通道α亚单位蛋白编码基因SCN1A的突变可导致Na+通道的功能获得，如持续的Na+内流，也可导致Na+通道的功能缺失，如Na+通道密度减少，激活与失活的电压依赖性改变。 目前通过对人类不同发育时期Na+通道蛋白表达的研究发现，α亚单位蛋白高表达于生后7～9个月的海马和颞叶等大脑神经发育关键区域，可能提示与年龄依赖性癫痫的发生有关(如Dravet综合征)。 在绝大多数GEFS+家系中发现的SCN1A基因突变为错义突变，即氨基酸的替换。很多GEFS+表型与Na+通道的功能获得有关，因其引起了通道失活功能的受损，促使Na+持续内流。 在Dravet综合征中，SCN1A基因突变以截断突变多见，导致不能产生有功能的蛋白质，引起单倍体功能不足，导致α亚单位功能降低。 SCN1A基因同一位点的不同错义突变临床表型不同，如错义突变R1648H与GEFS+相关，错义突变R1648C与Dravet综合征相关，两者在体外人类突变模型中有相似的Na+持续流量效应，症状轻重差别却较大。说明在错义突变的病例中，调节基因在其致病机制中也起一定的作用。 在SCN1A基因突变功能研究中，Dravet综合征中SCN1A基因突变常导致Na+通道失活。 Sugawara等将Dravet综合征SCN1A基因的错义突变和无义突变(G979R、N985I、F1831S、R712X，R1407X、R1892X)转入HEK293细胞，通过膜片钳功能研究发现，细胞Na+电流明显减少，通道功能缺失；其中截断突变R712X、R1407X和R1892X可引起单倍体功能不足，通道表达量下降，导致通道活性的完全缺失。Dravet综合征相关的SCN1A基因突变R1648C与F1661S在体外突变模型中功能获得和缺失同时存在。 目前在细胞水平和动物模型水平上仍没有明确机制能解释SCN1A基因突变与癫痫综合征的相关性，但上述研究将进一步增强SCN1A基因突变作为癫痫综合征致病基因的可靠性。 SCN1A基因突变筛查的意义 自发现SCN1A基因是癫痫的重要致病基因以来，随着对其突变相关癫痫综合征的深入研究，发现SCN1A基因突变存在表型异质性的特点。SCN1A基因突变最常见于Dravet综合征，80%的Dravet综合征患儿有SCN1A基因突变，对可疑病例早期进行SCN1A基因突变筛查，有助于早期明确诊断，指导临床治疗。某些抗癫痫药(如丙戊酸、托吡酯、氯硝西泮、左乙拉西坦)对部分患儿控制癫痫发作有效；但某些抗癫痫药(如拉莫三嗪、卡马西平、奥卡西平)可加重癫痫患儿抽搐。由于临床误诊，可能导致选药不当，使患儿癫痫发作加重。尽早对患儿进行SCN1A基因突变筛查，有助于早期明确诊断和指导治疗，从而避免因选药不当而加重癫痫发作。 注：原文“痫”为“癎”字。 参考文献：（略） ...

作者：周艺综述，罗朝辉，肖波审校 单位：中南大学湘雅医院神经内科 期刊：《中风与神经疾病杂志》 期别：2015年12月第32卷第12期 文章导读： 接下来，我们将用几篇文章走近神经领域基础医学的大门，探索基因突变会给门控钠离子通道结构带来何种改变，而结构的改变又与癫痫发作及共患病有怎样的关系。放轻松，这些内容刚看的时候会有点辛苦，但带着前所未有的求知欲多读几次，门控钠离子通道也会成为我们的朋友。 癫痫是一种以脑部神经元异常放电为特征的慢性神经系统疾病，按照病因学分类可以分为遗传性癫痫和结构代谢性癫痫，遗传性癫痫是指一类自限性的癫痫综合征，大部分与遗传因素有关；结构代谢性癫痫则指由明确的结构性或者代谢性的病因所导致的癫痫。 离子通道的结构和功能改变与癫痫的发生发展有着密切的联系,而其中的电压门控钠离子通道（voltage-gated sodium channel, VGSC或Nav）在动作电位的产生以及传播中起到了至关重要的作用，这主要是由于其对膜电位变化的敏感性和产生动作电位的快速性所决定的。目前的研究发现，许多癫痫综合征都与Nav的基因有关，本文就Nav的基因与癫痫的关系做一简要综述。 电压门控钠离子通道的结构和功能 Nav是一种广泛存在于全身的可兴奋细胞如骨骼肌、心肌和神经细胞中的跨膜蛋白，由一个α大亚基和两个β小亚基构成。 α大亚基是功能性亚基，大约由2000个氨基酸构成，在遗传上高度保守。每个α亚基都有4个同源结构域(DI～IV)，这4个结构域互相连接形成的一个中空的可供钠离子通过的孔型通道，其中连接Ⅲ和Ⅳ的一胞内袢环跟离子通道的失活有关。每个结构域都由6个α螺旋跨膜片段(S1～6)构成，其中S4有着类似电压传感器的作用；S5～6之间的存在一短的氨基酸片段，这一片段决定离子通道的选择性。 哺乳动物的α亚基有9种不同的异构体，由不同基因编码(Nav1.1/SCN1A、Nav1.2/SCN2A、Nav1.3/SCN3A、Nav1.4/SCN4A、Nav1.5/SCN5A、Nav1.6/SCN8A、Nav1.7/SCN9A、Nav1.8/SCN10A、Nav1.9/SCN11A)。SCN1A～3A基因均位于2q23～24区。 α亚基连接有1个或者多个β亚基，β亚基为一跨膜片段，胞外有IgG样胞外袢环，胞内有C-端。其作用主要体现在调控α亚基在细胞膜上的分布、调控通道的电压门控性和动力学性质等方面。同时，β亚基还具有粘附分子的功能，通过与细胞外基质结合调节细胞的迁移。 现在已经克隆出了4种不同的β亚基，分别由不同的基因编码(β1/SCN1B、β2/SCN2B、β3/SCN3B、β4/SCN4B)。 研究发现，在非洲爪蟾卵母细胞中存在单独表达的α亚基，并且具有钠离子通道的活性，但β亚基却只有通过跟α亚基结合才具有钠离子通道活性，故现在对于Nav的研究主要集中在对α亚基的研究中。 电压门控钠离子通道基因与癫痫 Nav1.1、Nav1.2、Nav1.3、Nav1.6主要表达于中枢神经系统，以前认为Nav1.5只特异性的存在于心肌细胞中，近年来发现其在中枢神经系中也有着广泛的表达。Nav基因的结构发生改变与癫痫密切相关，概述如下。 2.1 SCN1B与癫痫 第一个发现的与癫痫有关钠通道基因是SCN1B，1998年，Wallace等报道了在癫痫伴热性惊厥叠加综合征(generalized epilepsy with febrile seizures plus，GEFS+)的一个家系中发现了β1亚单位的突变。 连锁分析将基因位点定位与染色体19q13.1，对位于此区的SCN1B基因进行筛查，发现了第3外显子的点突变C387G，这使β1亚单位的胞外结构域发生了C124W的突变，从而破坏了维持蛋白结构域的二硫键，β1的功能发生缺失。 2009年，在一Dravet综合征患者中发现了SCN1B的突变(p.R125C)，此患者是纯合突变，故推测这个突变是常染色体隐性遗传的突变，这是一个功能性的无义突变，通过功能基因的失活可以导致该综合征的发生。 2012年，Ogiwara等通过对67位Dravet患者的基因筛查，又发现了一个SCN1B基因的纯合突变(p.I106F)，当异亮氨酸突变为苯丙氨酸后，由于苯丙氨酸有较大的苯环，故影响了β1亚单位和细胞外粘附分子的相互作用，从而导致了神经细胞的高兴奋性。 Brackenbury等研究发现，SCN1B基因敲除的大鼠在出生后10d即可以表现出严重的自发痫性发作。与正常大鼠相比，敲除SCN1B的大鼠在神经细胞的增殖、迁移中出现了异常，故推测由SCN1B基因突变引起的GEFS+很可能跟神经细胞异常的增殖、迁移有关。 2.2 SCN1A与癫痫 在所有编码Nav的基因中，SCN1A与癫痫有关的基因突变的数量是最多的，同时SCN1A也被认为是与癫痫的关系最为密切的一个。 在众多与癫痫相关的疾病中均有报道：Dravet综合征(DS)又称婴儿严重肌阵挛癫痫(severe myoclonic epilepsy ininfancy，SEMI)，大约85%的DS患者有SCN1A基因的突变，SCN1A基因突变最常见(大约70%)的显型也是DS。 在DS患者中最常见的基因突变类型是无义突变和框移突变，其次是错义突变，缺失突变和剪接位点的突变少见。同时，Nav1.1的C-端、跨膜段、胞内段和N-端都可出现SCN1A基因的突变。 边缘型SEMI(borderline SEMI，SEMB)是一种临床表现类似于SEMI的癫痫综合征，对于那些SEMI的诊断依据不足的患者就可以诊断为SEMB。由于SEMB患者的数量较少，故在这些患者中发现的SCN1A的基因突变也较少，其中常见的基因突变类型有蛋白截断突变、错义突变。 2000年，Escayg等首次报道了在GEFS+家系中发现的SCN1A基因的突变。在后来的研究中发现，几乎所有的与GEFS+相关的SCN1A基因突变类型都是错义突变，与DS患者的基因突变不同的是，GEFS+患者SCN1A的基因突变主要集中在Nav1.1的胞内段。大约5%～10%GEFS+家系中可以发现SCN1A基因的突变。 上述一系列突变都是通过影响钠通道的功能，导致其在复活或者失活阶段出现异常，从而出现痫性放电。由于Nav1.1在抑制性中间神经元的表达明显高于在兴奋性神经元中的表达，故研究者们开始关注选择性Nav1.1激动剂在癫痫治疗中的潜在应用。 2.3 SCN2A与癫痫 良性家族性新生儿婴儿惊厥(benign familial neonatal-infantile seizures，BFNIS)是一种介于良性家族性新生儿惊厥(BFNS)和良性家族性婴儿惊厥(BFIS)之间的一种癫痫综合征，同时也是SCN2A突变最常见的一种表型。 目前已知的SCN2A的突变类型绝大部分为错义突变。Heron等报道了1例伴有智力发育障碍的BFNS患儿的基因拷贝数目的变异，SCN2A基因刚好位于此突变区，这种基因拷贝数目的变异扩大了SCN2A基因的突变谱；SCN2A的基因突变(N1001K)也可存在于BFIS的家系中，这也表明BFNIS和BFIS在临床表现上是有重叠的。首次在GEFS+患者中发现的SCN2A基因突变是一错义突变(R187W)，由于第187位的高度保守的精氨酸变成了色氨酸，从而导致了此综合征的发生。 2009年，Shi等在3名Dravet综合征的患者中发现了3个SCN2A基因的突变位点，其中两个同时合并了SCN1A基因的突变，另一个则没有合并SCN1A基因的突变，这一患者有新发的SCN2A基因的错义突变(c.3935G＞C:R1312T)，突变的区域位于DIII结构域的第4段跨膜区，而这一区域有着电压传感器的作用，故此突变通过影响Nav1.2的功能导致该综合征的发生。 由于SCN2A的转基因大鼠Q54(GAL879-881QQQ)在海马区域存在有神经元的丢失以及胶质细胞的增生，因此被认为是研究中央颞叶癫痫的理想模型，故猜想Nav1.2的改变是否可以导致家族性中央颞叶癫痫，但是通过对57名家族性中央颞叶癫痫患者的基因进行关联分析却否定了这一猜想。 2.4 SCN3A与癫痫 SCN3A基因突变与癫痫关系的研究起步较晚，直至2008年，Holland等在隐匿性儿童部分发作的患儿中发现了K354Q这一突变，突变位于DI结构域的S5～6之间的连接区域，而这一区域决定了离子通道的选择性，进一步的研究表明，此突变增高了Nav1.3的持续性电流，降低了动作电位的阈值，同时导致了自发发作和阵发性去极化漂移。 最近，Carlos等在儿童局灶性癫痫患儿中发现了4种新发突变(R357Q、D766N、E1111K和M1323V)，其中，R357Q这一突变使电流密度明显减少，E1111K这一突变则增加了持续性的钠电流，通过电生理学进一步得知，这4种突变在缓慢的去极化电压的作用下都表现出了异常的电流激活，从而降低神经细胞的兴奋阈值，最后导致了神经系统的高兴奋性网络的形成。 在自发性癫痫大鼠(spontaneously epileptic rat，SER)的海马区域，可以发现Nav1.3较正常大鼠表达上调，虽然其上调的机制需要进一步的研究，但是这一结果表明SER海马区域Nav1.3的表达变化可能参与了癫痫的发生发展过程。 2.5 SCN5A与癫痫 2009年，Aurlien等在1例伴有长QT综合征的癫痫患者中检测到SCN5A基因的突变(p．R523C)，这一突变使高保守区域的碱性的精氨酸变成了中性的半胱氨酸，但是癫痫和此基因突变之间的关系还需要进一步的探究。 2013年，Parisi等在伴有Brugada综合征的癫痫的家系中发现了一个SCN5A基因的无义突变(p．W1095X，c．3284G＞A)，而这一突变被认为与心脏及脑部的病变有关。 2.6 SCN8A 与癫痫以前关于SCN8A的研究主要集中在精神疾病与运动障碍性疾病中，2007年，Martin等通过对两种SCN8A基因突变大鼠(SCN8Amed、SCN8Amed-jo，均属无义突变)的研究发现，这两种大鼠均表现出阈电位值的升高，即对癫痫的易感性降低。 2009年，Hal等在电点燃大鼠癫痫模型中发现，点燃成功的大鼠海马CA3区的Nav1.6表达增高，同时，SCN8A基因突变大鼠(SCN8Amed)则不易成功点燃，这就说明Nav1.6能增强海马细胞的兴奋性，在癫痫的发展过程中有着重要的作用。之后，Veeramah等人的研究也表明，Nav1.6的活性增高可以导致神经系统兴奋性的增加。 近两年来，通过对散发病例的基因测序可以发现，在早发型癫痫性脑病(early-onset epileptic encephalopathy，EOEE)的患者中，可检测出若干SCN8A基因的突变。故SCN8A与癫痫之间也有着密不可分的联系。 癫痫的病因复杂，兴奋功能与抑制功能的病理性失衡被认为是其中主要的发病机制，而离子通道则是体内兴奋性调节的基础。近年来，随着研究的不断深入以及神经生物学、分子遗传学等的发展，VGSC在癫痫发生发展中的作用越来越受到重视。临床上许多的抗癫痫药物都是以钠离子通道为作用靶点，故通过对这一靶点更加深入的研究，对于指导临床用药等方面具有重大的意义。 参考文献：（略） ...

作者：刘晓蓉 赖锦星 刘柳 余璐 孙辉 舒江红 黎冰梅 廖卫平 单位：广州医科大学附属第二医院和神经科学研究所，广东省和教育部神经遗传和离子通道重点实验室 期刊：《实用医学杂志》 期别：2016年第32卷第11期 文章摘要： 目的 对Dravet综合征误诊误治的原因进行分析，以便提高对该病的诊治水平。 方法 对在我院近3年就诊经SCN1A基因检测确诊的Dravet综合征患者的病程进行分析，根据患者是否曾被误诊为其他癫痫综合征并使用钠通道阻滞剂错误治疗分为诊治正确组和误诊误治组，对两组的临床特征进行比较。 结果 共收集Dravet综合征患者35例，其中误诊误治组14例，误诊率为40.0％，被误诊为症状性局灶性癫痫最为常见。误诊误治组患者的平均起病年龄为（5.50±3.56）个月，平均确诊年龄为（83.57±105.62）个月。误诊误治组脑电图异常的比例、以部分性发作起病的患者比例、起病最初1年中发作频率、以无热发作为起病形式的患者比例、出现持续状态和簇集发作的患者比例均高于诊治正确组，但两组差异并无统计学意义。而误诊误治组中确诊前就有生长发育迟滞且有局灶性神经系统体征的患者比例明显高于诊治正确组（P＝0.005，P＝0.002）。 结论 Dravet综合征在临床上常被误诊，最常被误诊为症状性局灶性癫痫。确诊前有局灶性神经系统体征、伴有生长发育迟滞是其被误诊的重要原因，临床上应及时进行基因筛查以协助鉴别诊断。 Dravet综合征是1978年由DRAVET首次报道的严重癫痫性脑病，发病率为1/40000～1/30000，具有肌阵挛、偏侧阵挛、不典型失神、强直－阵挛等多种发作形式，伴有语言、运动发育迟滞或倒退，对发热敏感，治疗效果差。 目前已知该病是由SCN1A和PCDH19基因突变所致的遗传性癫痫，其中，67％～86％的患者具有SCN1A基因突变。由于其病情严重、表型复杂，疾病早期往往被误诊，并使用错误的抗癫痫药物治疗，从而导致医源性病情加重。 本研究对经SCN1A基因检查后确诊为Dravet综合征的患者进行分析，探讨其误诊误治的原因，以期提高对该病的认识和临床诊治水平。 对象与方法 1.1 研究对象 收集2013年1月至2015年12月在广州医科大学附属第二医院癫痫专科门诊就诊经SCN1A基因检查确诊为Dravet综合征的患者。Dravet综合征诊断标准参照DRAVET的标准，包括： （1）1岁以内起病； （2）早期发育正常； （3）发作常为发热诱发，有热敏感性； （4）有多种发作形式：全面性强直阵挛发作、肌阵挛发作、不典型失神发作、局灶性发作等； （5）易出现持续时间较长的全身或半侧阵挛发作； （6）起病后逐渐出现智力和运动发育落后或倒退，可出现共济失调和锥体束征； （7）脑电图1岁以前正常，起病后渐出现全导棘慢波、多棘慢波或局灶性、多灶性癫痫样放电； （8）多种抗癫痫药物疗效差。 1.2 SCN1A基因筛查 经过充分知情同意后，用EDTA抗凝管抽取患者外周血2mL，根据Ensemble检索的基因序列设计26对外显子及其编码区引物，采用PCR扩增和一代测序法进行SCN1A基因筛查，并对发现SCN1A突变的患者，抽取父母外周血验证突变来源。只有SCN1A基因突变筛查阳性的患者才纳入分析。 （检索地址：http://asia.ensembl.org） 1.3 分组 对于经过临床和基因诊断确诊的Dravet综合征患者，回顾其诊治过程，根据患者在确诊前是否曾被误诊为其他癫痫综合征并错误地使用钠通道阻滞剂（包括拉莫三嗪、卡马西平、奥卡西平、苯妥英钠）治疗分为诊治正确组和误诊误治组。比较两组患者的临床特征，分析可能导致误诊误治的原因。 1.4 统计学方法 采用SPSS11.0软件进行统计学分析。两组间比较采用t检验和χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。 结果 2.1 一般人口学信息 在2013年1月至2015年12月的3年间，经临床和基因诊断确诊Dravet综合征患者35例，其中男14例，女21例。平均年龄（7.65±7.72）岁，平均起病年龄（6.28±3.7）个月，平均确诊年龄（66.91±83.68）个月（1～336个月）。 2.2 误诊误治病例特征 在35 例Dravet 综合征患者中，有14 例（男3 例，女11 例）患者曾被误诊误治，占40.0％。其中被误诊误治为症状性局灶性癫痫9 例，Lennox-Gastaut 综合征（Lennox-Gastautsyndrome，LGS）4例，Doose 综合征1 例。 经过SCN1A基因检查后确诊，其中11 例为新生突变，1 例为父源性突变，1 例为母源性突变，1 例未能确认突变来源。7 例为无义突变、5 例为错义突变和2 例剪切位点突变。 在误诊误治的患者中，平均起病年龄为（5.50 ± 3.56）个月，而确诊年龄为（83.57 ± 105.62）个月，其中确诊最晚的1 例患者为28 岁。 尽管病程中绝大多数误诊误治患者的发作与发热关系密切（11/14，78.6％），但有5 例（35.7％）患者首次发作时并无发热。 从起病形式上看，以部分性发作起病的为7 例，占误诊误治患者的50.0％。起病最初1 年内发作3 次以上的13 例，占92.9％（13/14）。71.4％（10/14）的患者曾经有过癫痫持续状态或1 d 内簇集发作史。3 例患者有明确的围产期缺血缺氧，占15.0％（3/20）。 42.9％（6/14）的患者在确诊前就已经表现不同程度的生长发育迟滞，包括语言障碍、运动发育迟缓和智能障碍。9 例患者有局灶性神经系统体征，包括共济失调7 例，Babinski征阳性4 例。 有近一半（46.2％，6/13）的患者在影像学上有结构性损害，其中颞叶萎缩（包括一侧海马萎缩1 例，双侧海马萎缩2 例，弥漫性脑发育不良1 例，脑白质异常信号2 例）。 误诊误治的患者中，脑电图异常表现以局灶性异常为主，占78.6％（11/14），包括局灶性、多灶性癫痫样放电和局灶性慢活动。 2.3 误诊误治原因分析 对诊治正确组和误诊误治组的临床特征进行比较发现：两组患者的发作均与发热有密切相关性，约20％的患者有热性惊厥家族史，两组无明显差异。 误诊误治组患者以下因素虽高于诊治正确组，但由于样本量的限制，两组比较差异无统计学意义，包括：确诊年龄、脑电图异常的比例、以部分性发作起病的患者比例、以无热发作为起病形式的患者比例、出现持续状态和簇集发作的患者比例、有围产期异常的患者比例、起病最初1 年中发作频率＞ 3 次的患者比例。 而误诊误治组的患者中确诊前就有生长发育迟滞且有局灶性神经系统体征的患者明显高于诊治正确组（P ＝ 0.005，P ＝ 0.002）。见表1。 2.4 误诊误治典型病例介绍 患者女，6岁半。因发作性抽搐6年多来我院就诊。患者于1个月大时无明显诱因出现发呆，呼之不应，持续十余秒好转，频率为1～3次／d，未诊治。于6月龄无明显诱因出现无热惊厥，表现为发呆，几秒后出现意识丧失，四肢抽搐，持续1min左右缓解。 于外院诊断为局灶性癫痫，予丙戊酸口服液20 mg/（kg·d）治疗。于12月龄出现首次高热惊厥， 且出现癫痫持续状态住院治疗。加用托吡酯3 mg/（kg·d）治疗，仍反复在发热或不发热时出现上述抽搐发作，约1次／月。 于外院停服上述2种药物，改服左乙拉西坦20 mg/（kg·d），发作增多至2次／月，而后改服奥卡西平30 mg/（kg·d），患者出现突发全身抖动，数次每天。而后加服拉莫三嗪5 mg/（kg·d），上述发作无明显好转。且出现头向一侧偏转，一侧肢体抽搐，时左时右，持续数十秒缓解，7～8次／月。 于外院做EEG，提示双额长程高幅delta活动。减停奥卡西平、拉莫三嗪，改服丙戊酸口服液30 mg/（kg·d），发作减少至2次／月。 后再次加服拉莫三嗪，发作再次增加，而于5岁龄来我院就诊（治疗过程及对药物反应见图1）。 既往：患者母孕期间无异常，出生时曾有窒息抢救、缺血缺氧性脑病史。查体：语言发育落后，5岁仍不能讲完整的句子。重度智力低下（韦氏智力测试IQ为34分）。左侧上下肢轻度共济失调，左侧Babinski征阳性。余神经系统未见异常。 考虑诊断为Dravet综合征，发作类型为：非典型失神发作、偏侧阵挛发作（部分性发作）、肌阵挛发作、强直阵挛发作。 复查EEG为：双侧额叶局灶性癫痫样放电（图2）。头MR可见双侧海马萎缩。SCN1A基因检查结果为新生突变c.1870C＞G，p.Gln624fx（图3）。 经调整治疗方案为丙戊酸钠30 mg/（kg·d）、托吡酯3 mg/（kg·d）、氯硝安定0.025 mg/（kg·d），患者发作明显减少至1次／3～6个月，且均在发热时出现；语言能力明显改善。 讨论 Dravet综合征病情复杂且严重，在临床上常被误诊。而错误的诊断又导致错误的治疗，如使用钠通道阻滞剂类的抗癫痫药物，则导致发作增加。所以对误诊误治的原因进行分析，对提高诊治水平以及遗传咨询有重要意义。 本研究中，Dravet综合征患者被误诊误治的比例高达40.0％。被误诊为多种癫痫综合征，包括症状性局灶性癫痫、LGS、Doose综合征等，其中以误诊为症状性局灶性癫痫最为常见。在治疗过程中，对于部分性发作治疗的经典药物（如卡马西平、奥卡西平等）也常被使用。 本文中所介绍的典型病例中，患者在治疗过程中多次使用奥卡西平、拉莫三嗪导致发作明显增多，加重了神经功能损害。 Dravet综合征被误诊为局灶性癫痫的原因包括： （1）尽管多数Dravet综合征患者以热性惊厥起病，但仍有28％～61％的患者起病时为无热惊厥，从而使医生忽略了该病的热敏性。 （2）Dravet综合征可以同时具有全面性和部分性发作，但其全面性发作以非典型失神和肌阵挛为主，这些发作类型发作时间短，往往在癫痫确诊之前容易被忽视，而直至患儿出现强直阵挛或偏侧阵挛（部分性发作）后，监护人或看护人才注意到患儿的异常。 （3）尽管光敏性是Dravet综合征的重要特征，但其只在19％有SCN1A基因突变的Dravet综合征患者中出现。当该特征不明显时，Dravet综合征的诊断往往容易被忽略。 （4）有些患者发作频繁、出现无热抽搐、以部分性发作为主，且可能具有出生史异常、局灶性体征、生长发育异常、EEG有局灶性异常，甚至头MR有局灶性损害，正如本文介绍的典型病例所提示的一样，这些都支持出生或围产期异常造成的症状性局灶性癫痫，所以容易造成误诊。本研究中具有局灶性体征和确诊前有生长发育异常的患者被误诊的比例更高也验证了这一点。 这就提醒我们：即使患者有出生史异常、局灶性体征和影像学异常，也不能完全排除Dravet综合征的诊断，应重视进行SCN1A基因突变的筛查，以便正确诊断。 在误诊误治的患者中，还有部分患者被误诊为LGS，而误使用对后者疗效较好的拉莫三嗪，从而引起病情加重。其误诊的主要原因为： （1）二者均在婴幼儿期起病； （2）有些患者病初的发作为无热惊厥，所以造成发作与发热无关的假象； （3）Dravet综合征的患者有多种发作形式，而LGS是Dravet综合征起病同期具有多种发作形式的最常见的癫痫综合征。 （4）Dravet综合征的EEG表现可以出现全面性和局灶性异常，这点与LGS相似。 （5）LGS患者往往伴有生长发育迟滞和智能下降，而Dravet综合征的患者也可以出现类似表现。 二者重要的鉴别点为： （1）LGS突出的发作形式为强直发作，而Dravet综合征很少有强直发作。 （2）LGS的EEG突变特征为棘节律和爆发抑制，而Dravet综合征不具有这样的EEG特点。 （3）Dravet综合征的患者尽管可以出现智能下降，但主要以语言障碍甚至语言倒退为主，而LGS表现为全面性智能减退，语言障碍并不突出。 而Dravet综合征被误诊为Doose综合征的主要原因是： （1）Dravet综合征和Doose综合征的起病年龄重叠，均为婴幼儿期起病。 （2）Dravet综合征患者可以有肌阵挛和失张力发作，而后者为Doose综合征的最为常见的发作形式。 但临床上Dravet综合征既有全面性发作也有部分性发作，而Doose综合征主要为全面性发作外，基因诊断对二者的鉴别有重要意义。 综上所述，Dravet综合征病情复杂，对于热敏和光敏性特征不明显的患者，尤其是有局灶性症状和体征、较早出现生长发育异常的患者，以及影像学有局灶性非特异性异常、EEG有局灶性放电患者应该注意与症状性局灶性癫痫等相鉴别，尽早进行SCN1A基因筛查，以明确诊断，正确治疗。 参考文献：（略） ...

Dravet综合征临床与SCN1A基因突变分析（附60例报告） 作者：倪燕，张林妹，吴冰冰，周水珍 单位：复旦大学附属儿科医院神经科，转化中心 期刊：《中国实用儿科杂志》 期别：2017年10月第32卷第10期 文章摘要： 目的 总结Dravet综合征（DS）临床诊治资料以及SCN1A基因检测结果，分析其特点，为临床提供参考。 方法 回顾性分析总结2013年12月至2015年12月复旦大学附属儿科医院神经科诊断的60例DS患儿临床资料、SCN1A基因报告及抗癫痫药物疗效。 结果 中位起病年龄6个月（1～9个月），其中83.3%（50/60）首次为热性惊厥，有热敏感特点，洗热水澡诱发63.3%（38/60）。临床有多种发作类型，全面强直阵挛发作占95.0%（57/60）、局灶性发作（左右交替单侧发作）占78.3%（47/60）、惊厥持续状态占65.0%（39/60）、肌阵挛发作占65.0%（39/60）和不典型失神发作占63.3%（38/60）；1～3岁为发作高峰期（2～3次/月）。智力落后中位年龄为18个月；脑电图异常比例随年龄增长而增高。本组SCN1A基因突变率为80.0%（48/60），以错义突变和无义突变为主。患儿癫痫发作均表现为药物难治性癫痫。添加钠离子阻滞剂类药物导致发作加重者占40.0%（24/60），发作无改善及减轻者各占6.7%（4/60）。患儿起病年龄、性别、发作类型及频率与SCN1A基因突变类型差异无统计学意义（P＞0.05）。 结论 DS是儿童早发的癫痫性脑病，国内儿童癫痫中心并不罕见；DS的SCN1A基因突变阳性率高，可帮助DS诊断；DS抗癫痫药物治疗困难，误用药物比例高，仍须提高临床诊治水平。 Dravet综合征临床与SCN1A基因突变分析（附60例报告） Dravet综合征（Dravet syndrome，DS）早期又称婴儿重症肌阵挛性癫痫（severe myoclonic epilepsyof infancy，SMEI），是一种主要由SCN1A基因突变引起的癫痫性脑病。DS临床表型复杂，早期多以热性惊厥（FS）为主，明确诊断困难。本院自2012年将SCN1A基因诊断应用于临床。现总结分析复旦大学附属儿科医院神经科明确诊断的60例DS患儿的临床资料、SCN1A基因检测结果及抗癫痫用药资料，以提高临床诊治水平。 资料与方法 1.1 研究对象 收集2013年12月至2015年12月复旦大学附属儿科医院神经科临床诊断为DS的60例患儿完整病历资料。其中男35例、女25例，就诊中位年龄18.5个月（6～137个月）；随访中位年龄37个月（9～147个月）。病例来源包括华东地区49例，其他地区11例。临床诊断标准：（1）可有FS或癫痫家族史；（2）1岁内常以FS起病（高峰为6个月左右）；（3）1～4岁出现多种形式的无热惊厥，包括全面强直阵挛发作、肌阵挛发作、不典型失神、局灶性发作等；（4）易发生惊厥持续状态；（5）发作具有热敏感特点，约30%可有光敏感的特点；（6）1岁以内发育正常，以后逐渐出现精神运动发育落后或倒退现象，可有共济失调和锥体束征；（7）脑电图（EEG）1岁前常无异常，1岁后可出现全导棘慢波、多棘慢波或局灶性、多灶性痫样放电；（8）抗癫痫药物（AED）疗效差。 1.2 方法 （1）制定临床表型登记表，分析DS病例的临床资料，包括： ①一般信息：姓名、性别、就诊年龄等； ②首次发作特点：发病年龄、诱发因素、体温等； ③发作表型：表型分类、发作频率、持续时间等； ④发育评估资料：儿童智力发育量表（DST）； ⑤辅助检查资料：神经影像学（MRI）、视频脑电图（VEEG）等； ⑥AED：种类、数目、疗效、既往用药等； ⑦FS或癫痫家族史、个人疾病史等。 （2）留取患儿血样标本，提取外周血基因组DNA，PCR引物设计与合成，对全部外显子进行聚合酶链反应（PCR）扩增，通过Applied Biosystems 3500XL基因测序仪对PCR产物进行突变片段筛查，利用基因序列分析软件进行测序结果分析。 1.3 统计学方法 采用SPSS19.0统计软件包对DS的病例资料进行统计分析，分析临床表型（性别、发作类型、发作频率等）与SCN1A基因突变类型之间的相关性。以 P＜0.05为差异有统计学意义。 结果 2.1 临床资料 2.1.1临床表型 （1）首次发作中位年龄为6个月（1～9个月），≤6个月起病占85%（51/60）；83.3%（50/60）表现为FS，诱发因素包括感染性发热、疫苗接种、洗热水澡等。 （2）发作类型：全面强直阵挛发作95.0%（57/60）、局灶性发作（可表现为左右肢 体 交 替 发 作）78.3%（47/60）、惊 厥 持 续 状 态65.0%（39/60），其 中 ＜1岁 出 现 者 占50.0%（30/60），肌阵挛65.0%（39/60），不典型失神63.3%（38/60），继发全面性发作23.3%（14/60）及失张力发作10.0%（6/60）。 （3）1～3岁为发作高峰时期，为2～3次/月；4～6岁发作较前减少，为1～2次/月；6岁后发作明显减少，为4～5次/年。曾有热水浴诱发发作占63.3%（38/60）。FS或癫痫家族史占20%（12/60）。 2.1.2认知发育 随着患儿生长发育，逐渐出现精神运动发育迟滞，尤其是语言发育迟缓。患儿在不同年龄段进行了智力评估，智力落后比例分别为：＜1岁24.2%（8/33）、1～3岁85.3%（29/34）、＞3岁100%（20/20）。智力落后年龄在6～28个月，中位年龄18个月。部分患儿出现孤独症样症状，表现言语、情感、交流障碍及淡漠等；同时部分患儿可表现为共济失调和锥体束征、痉挛性瘫痪等。 2.1.3辅助检查 （1）VEEG：背景异常活动≤1岁为0，＞1～3岁为20.6%，＞3～＜7岁以上均有；癫痫样异常放电≤1岁34.2%，＞1～3岁为46.3%，＞3～＜7岁41.7%，≥ 7岁75.0%。背景活动和异常放电的比例随年龄而增高。异常放电主要表现为少量、多量或大量的局灶性、多灶性或广泛性的尖波、尖慢波、棘波、棘慢波、多棘慢波。 （2）头颅MRI：异常率为18.3%（11/60），可表现为侧脑室饱满、海马信号异常、脑沟增宽等，但均无特征性异常影像改变。 2.2  基因检测结果 60例DS的SCN1A基因突变率为80.0%（48/60），其中错义突变43.8%（21/48）、无义突变25%（12/48）、缺失突变18.7%（9/48）、插入突变4.2%（2/48）、剪切位点突变6.3%（3/48）及缺失插入突变2.1%（1/48）。其中，无义突变最常见的碱基置换是C＞T替换，占58.3%（7/12）；21例错义突变中，15例突变位于该病常见突变部位：S4、S5、S6片段，6例位于其他片段。而错义突变中最常见的突变形式是G＞A替换，占28.6%（6/21）。 2.3 DS临床与SCN1A基因相关性分析 本研究中，起病年龄、性别与基因突变位点无相关性（P＝0.373，P＝0.483）；全面性发作、部分性发作、肌阵挛发作、失张力发作等发作类型及发作频率与SCN1A基因突变类型无相关性（P 均＞0.05），见表1。 2.4 抗癫痫用药资料 （1）用药调查：以广谱AED为主，丙戊酸钠选用最多（78.3%，47/60），其次为左乙拉西坦（60%，36/60）、托吡酯（33.3%，20/60）；90%选用不少于2种AED，10%选用单药者为小年龄患儿（药物初期治疗中）。 （2）用药疗效：回顾性分析AED可减少患者的发作频率和发作持续时间，但不能达到完全控制发作。 （3）慎用药物：曾用钠离子阻滞剂（奥卡西平、拉莫三嗪及卡马西平）占53.3%（32/60），其中高达40%（24/60）出现发作加重现象，6.7%（4/60）发作无改善，6.7%（4/60）发作较前减轻。 讨论 国外多篇文献报道DS发病率为1/40 000～1/20 000，无明显地域差异性。国内小样本单中心报道癫痫患儿中SCN1A基因阳性突变率为0.4%；目前我国DS患儿发病率仍有待进一步多中心大样本研究。参照国外DS发病率，中国有4万多例DS患者。在笔者所在医院癫痫中心DS并不罕见。本组DS病例主要来自华东地区，与患儿就诊地域有关。 在DS早期阶段，患儿可只表现出诊断标准的2～3点，明确诊断不容易。本研究中60例患儿临床表现特点，首先是起病年龄早，中位起病年龄为6个月（1～9个月），≤6个月起病占85%（51/60）；其次是热敏感性突出，即在低热甚至无热时出现惊厥发作，诱因包括各种引起体温升高的因素如运动、环境温度过高、热水浴等均可诱发发作，其中热水浴诱发发作的患儿占63.3%。既往文献关于起病年龄及热敏感性有类似报道；另外，患者出现惊厥持续状态的比例高，1岁内出现比例高达50%（30/60）。文献研究也表明，DS患儿出现发热惊厥易演变为惊厥持续状态，1岁内有惊厥持续状态者占45%～60%。 以往文献表明DS患儿在1岁以前认知发育与同龄人相仿，1岁后患儿逐渐出现智力发育落后现象，本组DS患儿智力发育落后随年龄增长异常率增高，出现智力落后中位年龄为18个月。在临床工作中，需要强调仔细询问病史，随访发作表型和发育里程的重要性。 另一方面，要注意相关疾病的鉴 别 诊 断 ，如FS及 全 面 性 癫 痫 伴FS附 加 症（GEFS+）中其他表型。 FS是儿童时期最常见的惊厥性疾病，较DS更为常见，发病率3%～5%；发病高峰年龄晚于DS，为18个月（6个月至5岁）；发作次数明显少于DS，平均约为4次；FS绝大多数预后良好，70%～80%为简单性FS；遗传基因主要包括FEB1-6基因，预后好。对于反复的FS发作、局灶性发作或惊厥持续状态、家族史阳性的患儿应警惕热敏感相关的癫痫综合征如DS，进行必要的遗传学检测，同时进 行 发 育 评 估 、EEG及 神 经 影 像 学 监 测。 GEFS+为家族性遗传性癫痫综合征，阳性家族史是诊断的关键；GEFS+具有表型异质性，可表现为FS、无热惊厥、FS+等；极少部分GEFS+表现为表型严重的Doose综合征和DS。致病基因包括SCN1A、SCN2A、SCN1B、GABRG2、GABRD基 因 ，10%～15%的GEFS+可检出SCN1A，多数GEFS+抗癫痫治疗效果好、认知发育正常。 DS患者多数为散发性，20%～30%具有FS或者癫痫家族史，本组癫痫或FS家族史为20%。80% DS的SCN1A基因突变阳性。而多数GEFS+认知发育正常。但在GEFS+家族中，少数病例可呈现出临床表型严重的DS。而对于少数以无热惊厥、局灶性发作尤其是肢体左右交替发作的病例，还需要鉴别儿童交替性偏瘫（ATP1A3基因突变引起）及儿童烟雾病［MRI或数字减影血管造影（DSA）可帮助诊断］。 本组研究中，患儿临床表型中最常见的为全面强直阵挛发作占95%（57/60），其他包括局灶性发作占78.3%（47/60）、惊厥持续状态占65%（39/60）、肌阵挛发作占65%（39/60）、不典型失神发作占63.3%（38/60）、继发全面发作占23.3%（14/60）、失张力发作占10%（6/60）。 文献报道，惊厥持续状态高频率出现及时间长的患儿与预后认知落后成正相关，癫痫持续状态（SE）可造成脑损伤、影响脑功能，DS疾病早期易出现SE，此阶段为儿童脑发育关键时期，因此早期及时控制SE，可减低患儿脑损伤的风险。 肌阵挛发作为典型DS特征性表现，目前我们患者中出现肌阵挛的发生率为65%（39/60），低于文献报道的75%；分析原因是可能本组纳入的部分小年龄患儿肌阵挛发作尚未出现；肌阵挛发作持续时间短，局灶性肌阵挛如点头、眼肌肌阵挛等表现不明显，看护者可能并未观察到患儿的肌阵挛发作，另外本组病例资料样本量小也有可能造成偏差。DS中的SCN1A多为新生突变，阳性率为70%～80%，且多为新发未报道突变。 本组研究SCN1A基因突变率80.0%（48/60），对于SCN1A基因采用PCR和测序未发现基因突变的病例，进一步用多重连接探针扩增技术（MLPA）方法检测该基因的大片段缺失，均未发现阳性突变。与HG-MD数据库对比显示，均以错义突变和无义突变为主，其他突变包括缺失、插入突变等。北京大学第一医院许小菁等、报道DS患儿的SCN1A基因突变率占总筛查对象的71.4%（187/262），包括错义突变46.0%、无义突变22.4%、碱基插入7.0%、碱基缺失15.0%、剪切位点突变6.4%。本组SCN1A错义突变结果示71.4%（15/21）的突变位点位于SCN1A S4、S5、S6区，既往关于DS的SCN1A突变显示决定钠离子通道导电功能最重要的区域为S4门孔区和S5-S6的loop环。与文献描述一致的是，本研究显示无义突变中最常见的碱基置换是C＞T的替换，占58.3%（7/12）；而错义突变中最常见的突变形式是G＞A的替换，占30%（6/20）。 本组病例的起病年龄、性别、各种发作类型与SCN1A突变类型无相关性。而在DS 族史中，其他家族成员可表现为轻度GEFS+表型。这提示基因表型相关性并非一致，意味着修饰基因、基因背景、环境因素均起作用，提示DS有复杂的遗传机制。SCN9A或CACNB4基因突变已被报道为DS患者SCN1A基因突变的修饰基因。 DS的表型与SCN1A的关系目前仍在不断探究中，可进一步深入研究基因突变与表型的动物实验，进行功能验证。 DS是一种严重的药物难治性癫痫，研究认为认知发育落后与频繁的惊厥发作和癫痫发作持续时间密切相关，传统和新型的AED均不能完全控制病情。国外多中心临床研究表明司替戊醇、丙戊酸钠、氯巴占三联用药可作为DS的金标准治疗，其他可作为选择的药物包括托吡酯、苯二氮艹卓类、溴化物、唑尼沙胺、左乙拉西坦等，其中丙戊酸钠使用最多。本组中AED以广谱AED为主，其中丙戊酸钠使用比例最高，占78.3%。60%选用左乙拉西坦，Striano等报道左乙拉西坦作为AED的添加用药疗效更好。 本研究回顾性分析AEDs可减少DS的发作频率和发作持续时间，但不能完全控制发作，但仍为药物难治性癫痫。目前生酮饮食作为一种非药物治疗手段，北京大学第一医院研究得出生酮饮食治疗后半数患儿可有效减少发作，不良反应可耐受，建议对AED疗效差的DS患儿尝试生酮饮食治疗。 AED结果显示40%的具有肌阵挛发作的患者既往选用钠离子通道阻滞剂类药物如奥卡西平、卡马西平、拉莫三嗪等加重病情的药物。这些加重肌阵挛发作的患儿有SCN1A基因突变，突变可能改变通道对药物反应性，从而使药物作用效果发生变化，导致病情加重。以往欧洲多中心报道，DS患者曾用药物中，超过1/3的欧洲DS患者曾选用钠离子通道阻滞剂。这提示在DS的早期阶段，DS临床特征并未全部呈现导致早期明确诊断困难，误选AED；另外，值得关注的是，本组部分病例在呈现DS临床特征后，仍有误用AED现象。 因此，对于怀疑DS患者需慎重选择钠离子通道阻滞剂类药物。总之，DS临床表型复杂，AED治疗困难，误诊误治比例高，仍需提高临床诊治水平。 参考文献：（略） ...

影响Dravet综合征患者运动功能和远期自理能力的关键一项，是对“蹲伏步态”异常步态的早期干预。 蹲伏步态是一种双膝内扣、关节过伸、走路如X一样的步态异常。随年龄增长，Dravet综合征患者容易出现髋关节内旋增加，膝关节、髋关节过伸，胫骨外扭转，足外翻、平足等情况。这一现象容易出现在青春期早期、6-12岁的儿童中，这一阶段身高的增长速度往往快于体重增长。在成长过程中，未经干预的蹲伏步态会逐渐加重，使患者逐步丧失行走能力，增加自理生活的难度，增加患者及家庭的精神负担和经济负担。 针对Dravet综合征的治疗，有研究者提到使用矫正鞋垫、矫正鞋及踝足矫正器，针对其他步态异常，也可应用矫形外科手术改善步态异常。这些措施对于Dravet综合征患者的有效性尚不清楚。为了提高个体患者的生活质量，干预及预防的时机、方法、治疗方案显得尤为重要。尽管针对其他神经运动障碍疾病已有一些康复方法，但有必要根据Dravet综合征的特点提出治疗方案。 卓蔚通过多方、多渠道募集项目经费，完善患者群体内部沟通机制，建立专项患者联络组，支持医生启动Dravet综合征步态异常的鉴别与治疗研究，并促进全国范围内跨学科研究团队的形成与发展。 同时，组织患者参与针对Dravet综合征步态异常的鉴别与治疗的科学研究，并探索制定科学、必要的治疗或干预方案。另外，以线上定期交流的方式，增加Dravet综合征患者家庭对蹲伏步态的认知、提升早期干预意识，降低蹲伏步导致青春期后活动受限的风险。项目组长期追踪，为优化干预措施提供方法学和临床研究数据的支撑。 ...

我陪昏迷的你长大，你陪我变老可好？——Dravet综合征患者的故事与期盼 原文刊登于2021年1月18日《人民政协报》第5版民意周刊 记者｜奚冬琪 编辑｜奚冬琪 审核｜毛立军 近日，《人民政协报》官方微信小程序“假如我是委员”开设了“关注罕见病，为爱呐‘罕’”专题活动。为罕见病患者搭建交流、互助、建言的平台。 为配合小程序的专题活动，人民政协报民意周刊不定期推出相关专题报道，以小程序“虚拟委员”的投稿为线索，深入采访，为爱呐“罕”。 本期，就让我们来了解一下罕见病“Dravet综合征”。 我多想，你能在灿烂阳光下自由地撒欢； 我多想，你能在愉快的课堂上脑瓜转转； 亲爱的孩子，疾病让我们的世界变小，但或许我们也可以把它变大，用想象、用爱，把它充满； 亲爱的孩子，我牵着你的手，在命运的碾压中执拗伸展； 无论有多少苦痛，有多少不甘，我爱你，分分秒秒，月月年年。 这首小诗记录了一位母亲与Dravet家人相处的点滴。 Dravet综合征（Dravet syndrome，DS），原称婴儿严重肌阵挛性癫痫（severe myoclonic epilepsy of infancy，SMEI），是一种在婴儿期出现癫痫发作症状的发育性及癫痫性脑病。大部分患者致病的原因是新生的SCN1A基因突变，也是到目前为止都没有完全治愈手段的罕见病症。患者癫痫发作具有热敏感、易持续等特点，猝死风险较高。同时，异常放电的脑病特征会影响患者的认知、行为和语言。 我陪昏迷的你长大，你陪我变老可好？ 2012年4月26日，河北邯郸的一个家庭迎来了他们的第一个宝贝。家里人给这个女娃娃起了乳名“双儿”。然而，4个月时的一次疫苗注射后，双儿出现了抽搐症状。全家人都吓坏了，抱起孩子去医院，却没查出任何结果。此后，每隔5-7天，双儿就会发生一次不明原因的抽搐。邯郸市的医院对此无能为力，只说是癫痫，让一家人尽快带孩子去北京检查。这一年的年底，双儿在北京儿童医院被确诊为Dravet综合征。 从北京回到邯郸后，一家人开始尽心尽力照顾孩子的生活。然而，双儿的抽搐还是会出现：小发作、大发作、持续发作、半夜发作……由于Dravet综合征没有特效药，医生只能根据孩子对药的敏感情况不断调药。于是，在随后的几年里，每天吃药、住院就成了家常便饭。双儿对光敏感、热敏感，饿到了、吃撑了、休息不好、累了、受凉了，都会发作，最多时一个月住院4次。经常住院让双儿的爸爸不能正常上班，只能打零工，最多时一天要打3份工。一家人负债累累，只是为了这个承受病痛还坚持的孩子。 医生曾告诉双儿家长，Dravet综合征发作越多对脑子越不好，可是双儿并没有出现这种情况。3岁的双儿就认识很多字，唐诗会三四十首，数字更不用说，一到一百念得很顺溜。这也成了一家人唯一能从痛苦中品到的一丝幸福。 然而，老天还是没有放过这个千疮百孔的孩子。2020年6月的一个下午，双儿吃饭时突然发作昏迷。这次病情来势汹汹，抽搐不仅导致孩子咬到了舌头，连牙齿都磕掉了一个。在河北省儿童医院重症监护室，双儿手脚冰凉，瞳孔放大，呼吸衰竭，应激性胃出血，舌咬伤，持续高烧，还伴有重度肺炎并发症。医生告诉双儿的父母，孩子已经没有救治的价值了，即使抢救过来了，也可能一辈子下不了呼吸机，再也醒不过来。但是，没有一个家长舍得放弃自己的孩子。双儿妈妈对医生说，就算砸锅卖铁，就算最后变成植物人，也要尽全力救治。因为那是她的宝贝，是一家人精心呵护了8年的宝贝。 就这样，双儿一家在重症监护室外面的走廊等待了26天。直到住院快一个月时，双儿才终于摘掉了呼吸机，回到普通病房。此后，由于肌张力过高，双儿持续发烧，只能靠胃管进食。在住院60天后，医生劝双儿的父母带她回家。因为“就这样了，醒不过来了”。 如今，带着昏迷的孩子回到家的双儿妈妈，已经学会了吸痰、下胃管、拍背……就算不断碰到新的护理问题，她依然没有放弃。双儿妈妈说，“谁言寸草心，报得三春晖”是孩子最爱念的诗。她不需要孩子的报答，只愿“我陪昏迷的你长大，你陪我变老可好？” 护理、经济双重压力 未来路在何方 对于Dravet综合征患儿来说，由于发病时容易出现癫痫持续状态，猝死风险高，死亡率达10%。而有效预防和控制癫痫发作，就成了防止患儿死亡的首要工作。为此，成千上万的患儿家属开始了无人可以替代的漫漫护理路。 王慕楠是一位患有Dravet综合征的13岁男孩子的姥姥。外孙新新在10个月时因为感冒发烧，第一次出现单侧手脚抖动现象，半个月后再次出现相同症状，并由原来的单侧手脚抖动发展为全身大发作。在经过基因检测和一系列检查后，最终被确诊为Dravet综合征。 自从新新出生，就一直由王慕楠照料。患病后，孩子的病情由有热时发作到无热时发作，又转为睡眠发作。为此，王慕楠白天要照顾新新的一切生活起居，晚上还要观察他的睡眠状况。一旦感觉新新呼吸不对了，王慕楠都会马上醒过来。 新新抽搐发作时，会导致无法呼吸，发作时间长了有因为缺氧导致脑损伤的可能，因此需要及时发现并立即给予院前止惊药物，必要时还需要急救车送往医院。一次发病还可能出现多次发作，此时护理者必须片刻不离，直到多次发作结束为止。而这样的“串发”，现在王慕楠4天左右就要面临一次。 常年的24小时照料，让王慕楠睡眠严重不足，担惊受怕、紧张恐惧的情绪更是填满了她的每一天。多年的体力透支，让她患上了乳腺癌，使得这个家庭的护理工作雪上加霜。如今，新新身高、体重与智力发展不均衡，认知障碍和运动功能不协调，语言能力与生活技能也渐渐出现下降与退步的趋势。而70岁的王慕楠已经年老力衰，重疾缠身。“这种疾病的照料目前全部由家庭成员去承担和消化，有时甚至超出了家庭的承受范围。”让王慕楠担忧的是，如果有一天她动不了了，不知道新新的路要怎么走。 除了照护上的疲惫，Dravet综合征用药带来的经济压力也是难题。 2017年12月13日，深圳宝宝小靖迫不及待地来到了人间。7个月大时，小靖出现了第一次高烧抽搐，11个月大时因为洗热水澡又诱发了一次半小时的发作。在前往深圳儿童医院住院检查后，小靖吃上了第一个抗癫痫的药物。在控制了5个月后，小靖又开始越来越频繁地发作，药物怎么加量都没用。在其他病友的建议下，小靖妈妈带着她踏上了去北京的求医路，并开始同时吃两种药物。在确诊为Dravet综合征后，为了控制病情，医生又冒着风险建议小靖吃一种在国外已经上市的药物。 就这样，一个一岁5个月的孩子每天需要吃3种抗癫痫药。可即使如此，小靖的病情还是没有得到有效控制。2020年7月，医生又给小靖加上了第4种药。“3岁的孩子已经吃上4个药了，每个月的花费越来越高，真不知道还能撑多长时间。”小靖妈妈说，因为孩子这个病时时刻刻都离不开大人，所以自从小靖出生后，自己就再没上过班，现在整个家庭的经济重担都压在了孩子爸爸一个人身上。 “我们不想放弃，我们也盼着看到阳光。”是每一个Dravet综合征患者家属的愿望。 王慕楠希望国家政策能向患者家庭倾斜，进一步完善社会福利，建立更加完善的具有一定医疗资源的照护或喘息服务机构。 小靖妈妈最希望未来能用可预期的保险支付体系吸引境外药物早日来中国上市，同时也能把罕见病急救和治疗纳入医保，切实减轻患者负担。 为了治愈，携手同行 平均1/30000的发病率，250万人的人口基数中的一个……如果有亲人不幸患上了Dravet综合征，该找何人诉说痛苦？该去哪里寻求帮助？该从何处得到力量？和很多罕见病一样，Dravet综合征患者家属为了能够抱团取暖，也在进行着属于他们的努力。 2016年，甜甜降生在北京的一个普通家庭，但又有一点不普通的是，甜甜的爸爸妈妈都是毕业于中国顶尖医科大学的高才生。然而，让一家人始料未及的是，甜甜出生没多久，就被确诊为Dravet综合征。 在经历了“承受痛苦、接受现实、勇敢面对”一系列心理挣扎后，夫妻俩决定用一切努力照顾好甜甜，并希望能用自己的专业知识为这个罕见病群体做点什么。 甜甜妈妈发动了几位Dravet综合征患儿家长，大家决定一起做一个专门服务Dravet综合征的患者组织。定章程、学经验、发动群里英语好的家长翻译英国患者组织编写的《Dravet综合征家庭指南》。2018年5月4日，第一篇微信公众号文章的发布，标志着这个以“为了治愈，携手同行”为宗旨的Dravet综合征患者组织正式成立。他们用疾病发现者——法国Dravet医生名字的读音，将组织取名为“卓蔚”。 《Dravet综合征家庭指南》 （卓蔚倡导供图） 在经历一段时间的磨合之后，2020年，“卓蔚倡导”迎来了收获的一年： 5月，“卓蔚公益服务中心”在民政部门正式注册。 10月初，在首届罕见病公益创新大赛上提交的《行稳致远计划：帮助Dravet综合征患者改善蹲伏步态》项目获得创新大赛最高奖，得到了基金会10万项目支持资金。 10月末，获得企业捐赠、定向支持《皮卡丘爱心包公益项目》，帮助Dravet综合征患者家庭早日确诊并接受疾病、了解治疗干预措施。 11月，启动“监测指环需求调研与市场分析”，并联系医疗器械企业共同开发在孩子癫痫发作时，可以第一时间通知家属的血氧和心率情况的医疗级穿戴设备。 12月，启动“喘息驿站”项目的策划，希望能够借鉴国外互助喘息的模式，让照护者在长期的紧张生活中得到一丝轻松，让孩子体验普通孩童的童年乐趣。 最近，大家准备编写一本服务中文世界所有Dravet患者群体的家庭照护手册，目前正在进行“最希望被解答问题”的前期调查。 卓蔚宝贝支持中心代表分享获奖项目 （卓蔚倡导供图） 甜甜妈妈一直非常关注Dravet综合征的研究和药物研发。她认为，我国罕见病药物研发工作进展缓慢，很大程度上是因为研究罕见病可以给医学进步和产业发展带来的价值并没有被充分发现和重视。在她看来，罕见病家庭面临的困境不是几个家庭的困境，而是某一天可能很多家庭都会面临的困境；攻克罕见病也不仅仅是解决几个家庭的问题，而是可以帮更多人排除风险、解决后顾之忧。蹲伏步态的研究也好、血氧监测手环的开发也好、癫痫持续状态急救体系的建立也好、探索研究、审评以核酸药物为代表基因疗法等，它所帮助的可以是更广大的受众。前两天，就有另外一个罕见病患者组织向他们询问血氧心率监测设备的事，希望大家能一起合作。 “我有时觉得，罕见病其实也是上天给人类的特殊礼物。正是因为有了对这些疾病的不断研究和攻克，我们对生命的认知才会不断进步和提升。”甜甜妈妈说，只要患者不放弃，在医生、科学家、企业和政府等利益相关方的积极推动下，Dravet综合征才会有可以期待的未来。 ...

原创 陈怡含 刘之湄 偶尔治愈 2021-02-28 2 月 28 日，是国际罕见病日。在过去，偶尔治愈一直向读者呈现罕见病患儿的困境，关于诊疗、缺药、医疗负担、就学和就业难等。 今年的罕见病日，我们关注的是一群患 Dravet 综合征的罕见病儿童在就学与失学间徘徊成长的故事，这些孩子发作时脑部会异常放电，有家长将他们比作会放电的「皮卡丘」。 为了让他们能走出家门，更多了解认识这个世界，家长们做了所有可能的尝试。 午睡时间刚过，一声闷响，坐在床沿的 5 岁女孩突然仰倒在地。几秒钟前，她像触电一样，四肢快速地抽动起来，身体瞬间失去平衡。 老师一步跨过低矮的儿童床，蹲在女孩身边。她意识丧失，呼叫不应，双臂笔直地举着，后来又蜷在胸口，肉乎乎的手指向内弯着。老师手足无措，想抱起她，却又不敢触碰，只能等待抽搐频率逐渐减慢。两三分钟后，女孩的面色由苍白转为紫绀，抽搐才完全停止。 守在园外的妈妈很快赶了过来，将昏睡中的女孩带回家。尽管和园方事先沟通过病情，不久后，她还是收到了通知 —— 在进入新幼儿园的第 4 天，女孩又一次失去了和普通孩子一起成长学习的机会。 女孩患有一种名为 Dravet 综合征的罕见病，该病既往又称「婴儿严重肌阵挛癫痫」，由法国医生 Dravet 于1978 年首次报道，发病率约为 1/40000-1/20000 。据不完全统计，国内大约有一至两万名患儿。 这是一种神经系统罕见病，主要症状是热敏感、易持续的癫痫发作，多数患儿会出现认知、语言、运动等方面的发育落后。 一些患儿家长做过充满爱意的比喻，将自己婴儿期起病、脑部异常放电的孩子，比作可爱的「皮卡丘」。 大脑放电 图片来源：站酷海洛 因此，当孩子们到了适学年龄，家长既要考虑疾病带来的诸多限制，也面临社会环境带来的外部压力，比如外界对癫痫发作的恐惧和校方对癫痫急救的犹疑。当下，普通教师与特殊教师合作、有个别化教学能力的融合教育尚未普及，支持特殊需求儿童在普校就读的资源也并不充沛。 也因此，对于普通孩子根本不算问题的「正常入学」，对 Dravet 综合征的孩子而言，他们的家庭要为此付出几倍的努力。 并非没有成功入学、且将风险控制住的案例，这些孩子的家长因此成为社群里的样本。但读完这个故事，你就会知道，这些成果远非个体或单一社群所能推动。 Dravet 综合征 11 岁的北京男孩优优是在 9 年前确诊 Dravet 综合征的，他现在已经是一名普通小学五年级的学生了。 对于优优这样的 Dravet 综合征患儿来说，他们通常会在一岁之内出现热性惊厥，发烧或是接触热的环境、物品，比如洗热水澡、摸暖气片，都可能诱发发作。持续发作甚至可能导致瘫痪在床，或增加他们的猝死风险。 优优的第一次发作是在出生 5 个月的时候。午睡时，他的身体一侧突然抽动起来。大人们慌了，立刻驾车往医院赶。 一路上，癫痫发作始终没有中止，婴儿眼球上窜，嘴唇紫青，不时发出叫声。直到医生为他注射止惊药物，发作已经持续了 40 分钟。 在急诊室，优优的体温达到 39℃ ，加上脑部 CT 没有异常，医生猜测是高热引起的惊厥。出院后，为避免再次发热，优优出门的次数被大幅减少，一两个小时的午睡，妈妈郝莉莉要摸他的额头好几次，生怕没有及时发现体温变化。 小心翼翼地过了半年，发作又出现了，频率几乎每月一次。医生从未怀疑是其他问题，直到无热发作出现。这一次，优优先被诊断为普通癫痫，几天后，北大第一医院的医生却提出了另一种可能 —— Dravet 综合征。 优优的基因分析报告 图片来源：受访者供图 优优被转介给该院的儿科医生张月华。张月华是我国最早开始研究 Dravet 综合征的医生之一， 2005 年至今，她接触的患儿超过 1300 位。通过各项脑部检查结果和家长的叙述，她判断，优优患 Dravet 综合征的可能性极大，建议尽快进行基因检测。 Dravet 综合征的病因主要与钠离子通道 SCN1A 基因突变有关，张月华和同科室的医生曾研究过 2005-2016 年间来就诊的 670 位患儿资料，SCN1A 突变的检出率为 83% 。 2012 年 1 月，优优的基因检测结果出来了，的确是 SCN1A 新生突变。 爸爸投了反对票 2 月 21 日傍晚，「偶尔治愈」看到这个留着寸头、四肢纤细的男孩蜷着腿靠家中在沙发上，听到门响，他的视线停在原处，和人打招呼前，他有几秒的迟疑。 状态好的时候，优优和其他孩子没有太大的差别。他撒娇央求爸爸教自己打游戏，把声音拖得很长。拿到了好牌，父子俩齐声「哇塞」。小他 3 岁的妹妹提出，「哥哥，你该给我玩一小会了！」他毫不犹豫地递过手机，慢悠悠地说，「你帮我打完。」 对于儿子能否顺利入学，郝莉莉一直心怀疑虑。在孩子 4 岁那年，这个家庭已经遭遇过一次滑铁卢，园方给出的答复是，「很危险，对孩子也不负责」。 和家长拉锯之后，他们给出决定，只让优优上了 5 天的幼儿园。 鉴于先例，2015 年，对于优优能否顺利入学、去什么样的学校，妈妈和爸爸有过争论。妈妈考虑过去特殊教育学校，但爸爸投了反对票，他们最终达成一致 —— 在拼尽全力之前，不会剥夺儿子平等接受教育的权利。 为了控制癫痫发作，优优开始尝试生酮饮食。在过去一百多年里，这种高脂肪、充足蛋白质、低碳水化合物的特殊医学配方饮食常被应用于控制癫痫发作。 生酮饮食所用的材料 图片来源：采访者拍摄 优优不能吃米饭、面条一类含淀粉或者糖的食物，也再也没有吃过最爱的土豆泥和薯条。 为照顾他的情绪，家人做好饭后放在阳台，挨个钻进去，站着偷偷吃完。妹妹也一再被叮嘱，一定要把零食放在阳台，锁起来，不能让哥哥看见。 生酮饮食的效果在优优身上比较明显，讲话连贯许多，运动也有进步，多动症也有所缓解。尽管他在注意力和运动方面稍落后于普通孩子，但智力并没有太多受损。 妈妈似乎看到了希望 —— 那扇接受平等教育的门，似乎又慢慢对儿子打开了。 儿子叫我郝老师 真正走入那扇门并非易事，面对校方时，情况常常变得更加复杂。 报名那天，面谈的老师很快察觉到优优的异样，「进了房间就开始晃悠，问题也不好好回答」。 校长把郝莉莉叫进办公室，沟通了半个多小时。起初，他以为只是教养问题，并不知道孩子患有癫痫，而且是罕见的、难治的。校长提出，需要带孩子去指定医院做智力等方面的评估。 郝莉莉猜测，校长也许是想看看，有没有机会把优优推到特殊教育学校。最终，评估结果显示，优优虽然存在多动障碍，但智力正常。几天后，他收到了录取通知。 新的要求很快到来。开学第二天，老师提出，「希望家长陪读」。优优 1 岁多时，郝莉莉便辞掉工作，全职照料儿子，陪读的任务自然落到了她身上。 她成为了优优班级里的「生活老师」。任课老师们叫她郝老师，有时也喊她帮忙。她也提前叮嘱儿子：「在学校就叫我郝老师，这样别的小朋友就不会太嫉妒了。」久了，即使在家，优优也这样称呼她。 5 年来，郝莉莉一直陪着儿子坐在最后一排。儿子发呆时，会轻轻点他一下。一些课上会好动地摆弄玩具，或者和同学发生争抢，郝莉莉以母子间习惯的方式，及时稳定儿子的情绪，以免影响课堂纪律。 低年级时，偶尔会有同学捉弄优优，比如故意拿走他在意的小橡皮。他急得在教室里喊叫，同学就把东西一丢，抛到更远的地方。郝莉莉和儿子讲，「同学是逗你玩的，你不去管，过会他自己就还给你了。或者，你也可以告诉老师。」 她也会找同学沟通，「下次你拿他的东西，能不能先跟他说一下？他不太明白你的意图，以为你是真的拿走了。」 优优的社交热情不高，更多时候，他沉浸在自己的小世界里。和同学的交流「语气比较生硬」，郝莉莉会悄悄地教他一些柔和的话术。 郝莉莉陪优优上体育课 图片来源：受访者供图 因为 Dravet 综合征的发作有热敏感特点，她要时刻关注儿子的体温，提醒他增减衣物，出操、体育课和外出的博识课，她都全程陪同。 郝莉莉的付出并非不值得，读四年级之前，优优的成绩都很不错。「数学基本都是 100 分，英语也很好，语文在没有作文和复杂的阅读理解之前，也能考到 90 多分。」她无比庆幸，在义务教育阶段，为儿子争取到不被拒之门外的机会。 七成孩子被拒收 然而，不是所有 Dravet 患儿都能像优优这般幸运。根据病友组织卓蔚宝贝支持中心发起的《2019 Dravet 综合征患儿综合社会调查》，2 岁以上的受访者中，除去填写自己不适合入园、入学的，71.9% 的人有过被拒收的经历。 冷酷的现实就这样摊开在孩子和家长面前。 张月华医生告诉「偶尔治愈」，Dravet 患儿入学难主要有两方面原因，一是发作控制困难，二是一些患儿认知、语言、运动等方面存在发育落后。 「Dravet 综合征通常对抗癫痫药物治疗效果不佳，且容易出现癫痫持续状态，如不及时中止，可能造成严重后果。」张月华说。 一位 Dravet 患儿的药 图片来源：采访者拍摄 西安交大第一附属医院李立敏在论文中提到，普通学校或幼儿园的老师缺乏癫痫相关的专业知识和紧急处理技能，面对学生的突然发作，可能会不知所措，甚至给予一些错误的救治方式，从而增加对学生的伤害。 除了癫痫发作之外，还有一些患儿「有不同程度的智力发育落后，难以跟上普通学校的进度」。 根据张月华等人的研究，存在共济失调、多动表现的孩子均在半数以上，部分孩子也有孤独症的表现，这些因素增加了他们融入普通学校的困难。 病友组织卓蔚宝贝支持中心的发起人之一、患儿妈妈孟晓静也做过类似的阐述，无论癫痫还是单纯的多动症、孤独症，已经是入学的困难户，双重因素叠加，则是「超级困难户」。 她还提出，目前癫痫持续状态的院前急救用药选择较少，患儿使用最多的安定栓剂需要从直肠给药，「扒下裤子，从肛门推进去」。 这对老师而言有一定的操作难度，对学生而言不够体面，「孩子小的时候还可以，年纪再大些呢？」这可能也会成为阻碍他们入学或者升学的因素。因此，家长们呼吁，希望一种地西泮鼻腔喷雾能尽快引进国内。 屡败屡战的家长 孟晓静的女儿甜甜是在 3 年前确诊的。那时，孟晓静已经开始逐步接触到一些患儿家长，在她的印象里，愿意把孩子送去普通学校的只有一成左右。大部分人选择把孩子保护在家里——「一个非常安全但没什么帮助的环境」。 孩子确诊一年后，孟晓静和丈夫提前申请了三家幼儿园，无一录取，但仍屡败屡战。 前两次都是公立幼儿园。因为在申报第一家时填写了「孩子会癫痫发作」，连面试资格都没拿到；第二家面试中，孟晓静和丈夫名校毕业的背景，以及丈夫医生的职业，都是加分项，但一提及孩子的身体情况，园长就以「没有这样的医疗条件」为由拒绝了。 甚至是收费很高的私立幼儿园 —— 只要在片区内，交钱就可以上的，他们也折在了面谈环节。 不得已，孟晓静开始寻找新的幼儿园，最终花费半年，才敲定了女儿正在就读的这家。 甜甜的入园经历颇为曲折。曾是教育工作者的姥爷踩点，和园长探讨教育理念，做好铺垫。接着，父母和园长面谈，慢慢交待孩子的病情，「没有讲是这么难治的，发作频率也有所保留」。园长犹豫片刻，请他们和园医谈，对方曾是儿童医院护士。 最终，家长们保证了三点，说服园方接受孩子：第一，签署免责协议，出现问题家长担责；第二，幼儿园离他们的住所只有 5 分钟路程，如有突发状况，家长保证接到电话会第一时间赶到；第三，预估有发作的可能时，如发烧、园内其他小朋友感冒等，不会把孩子送来。 如今，5 岁的甜甜入园已经一年多，尽管为此搬家，通勤时间从步行拉长成 40 分钟车程，孟晓静也觉得这个决定「再正确不过」。 最初，她和丈夫心里没底，担心孩子的能力跟不上，担心发作的风险，便和园方商议，让孩子只上半天，「这样又有融合的环境，风险又可以小一半」。 但园方表示，既然决定接收她，就会把她当成一个独立的个体去平等对待，「来就一定要上一天，她的医疗需求，我们会照顾好」。 孟晓静明显体会到，甜甜去幼儿园后变得开朗了，自理能力也提高了。去年年底的家长会上，老师提出表扬，说甜甜进步特别大，能和其他同学一样，主动把喝完水的杯子刷一刷，有时也擦桌子、收玩具，这些都是她在家里没有机会去做的。她还有了要好的朋友，「一上学，小姑娘就跑来牵她的手」。 甜甜曾在幼儿园发作过，但很快得到了处理。 一早孟晓静便在园医那里备好了止惊药物和氧气瓶。癫痫发作那天，奶奶在接到消息几分钟后赶到，园医已经帮孩子从肛门用了药，发作停了下来。 隐瞒是「下下之选」 同样地，远在安徽的杨晴也同样收到了幼儿园的善意。 起初，她因为担心孩子被拒而隐瞒了病情，只是说，孩子体质比较弱，小的时候发烧，抽过几次。「具体几次，我不敢讲实话，怕一下子把别人吓到。」她计划入园之后，再找机会告诉老师。 开学头几天，杨晴一直守在幼儿园外。第二周，还没找到时机跟老师交待，儿子就发作了。看见儿子倒在滑梯旁，杨晴直接冲了进去，给他用了止惊药物，又在老师和园医的帮助下，把他转移到空教室。 杨晴的孩子 图片来源：受访者供图 儿子恢复后，杨晴觉得有责任给学校一个交待。 出乎意料，园长给了她很大的安慰，甚至告诉她，自己孩子年幼时也曾患有严重的疾病，同为家长，所以特别能理解她。园长又关心地询问她，「如果再一次发作，要怎么处置？那个灌肠的药，能不能备几支在幼儿园？」 「不能因为疾病，就剥夺孩子受教育的权利」，园长的这句话让杨晴止不住掉泪。 儿子返园时，她主动拟了一份免责协议，「园方给了我理解、支持与包容，这是我应该做的」。 但如前文所言，囿于多种因素，多数患儿很难有这样顺利入园、入学的机会。因此，一些家长担心孩子被拒绝、被歧视，考虑隐瞒病情，但如杨晴所言，这是一个曾让她后悔的决定。 而在医生看来，隐瞒也是「下下之选」。因为 Dravet 患儿的发作很难完全控制，如果隐瞒病情，在学校突然发作，可能贻误救治。 和孩子绑在一起 在普通孩子轻松站在起跑线上的时候，患儿家长们则要为一张入场门票煞费苦心。他们渴望自己的努力和苦心得到外界的理解，而不是把自己当做「一群疯狂的人」。 陪读了 5 年的郝莉莉觉得儿子优优在学校有很大的收获。 老师对所有同学都有一致的要求，他不会觉得自己被排除在外。「老师读名次，数学有几个同学 90 分以上，有他一个，他咚咚咚地跑上讲台，同学们会说，你真棒。他就很得意。」 优优偶尔也有主动社交的意愿，他表达的方式是给同学出题，时常会有人附和响应，慢慢地，「附近围上一些同学，大家很和谐地玩一会」。 甚至上学期，英语老师和郝莉莉特别说起，优优原本上课时不和老师对视，现在不但讲话时会对视，甚至还主动和老师聊天，「问我寒假打算做什么」。 然而，郝莉莉为此付出的代价可谓巨大 —— 5 年和孩子绑在一起。 她有时候会感到挫败，随着优优长大，同龄孩子慢慢趋向成熟，但优优心智还是会弱一些。原本很好的成绩现在也在渐渐落后。 丈夫和她说，该撤出来了，可以请合适的人陪读，她也可以做自己的事情。 但儿子很难离开她。「他对我非常依赖，我要是不去，他就会害怕，害怕老师骂他，害怕遇到问题不会处理。有时同学们遇到事情也会直接找我，怕和优优说不清楚。」 校方也难以同意其他人陪读。 优优念四年级时，郝莉莉因为接受手术，让丈夫代班了一段时间。丈夫只能挤出上午，老师就让优优只上半天。因为工作繁忙，丈夫有时会站在门外，一边打电话，一边观察教室里的优优。 老师向郝莉莉反应：「我看爸爸也不怎么管他，还是您带更好一点。」 她曾试探性地提出，自己身体吃不消，能否请专门的影子老师陪读？老师几乎一口否决，理由是，找外人过来，既要考虑安全问题，也要顾忌其他家长的想法。 更不要说，以优优目前的状况，很难找到合适的人选。这类陪着特殊儿童就学，为他们提供个别化教育支持的，被称作「影子老师」。在北京，费用每月最少要上万元。 推进中的融合教育 也有家长在普通教育之外，进行了别的尝试。 在病友群中，刘丽娜的经历一度被家长们提及，她的女儿便是本文开头因癫痫发作而被劝退的蔚蔚。 这位在教育行业工作的女性，为了让女儿获得足够好的康复和教育资源，几年间，搬了 5 次家，跨越 3 个城市。 她尝试过各类康复中心以及普通儿童与特殊儿童 1：1 的融合幼儿园，这几乎调动了她和丈夫全部的资源和精力。但「收效并不明显」，今年 6 岁的女儿，认知和语言仅有 3 岁的水平。 她曾探访过一家特殊教育学校，几乎是完全失能的孩子，她觉得，女儿又没有严重到那种程度。 刘丽娜曾设想将几位患儿聚在一起，进行私塾式的教育，家长们轮流负责，但国内尚无成型的模式借鉴。 目前对于患儿家长而言，他们凭一己之力扛下孩子的困境，但有些问题，远非个体或者群体便能改变的。 蔚蔚在融合幼儿园里 图片来源：受访者供图 近年来，相关部门一直在推进融合教育，将有特殊需要的学生安排在普通班就读，并提供个别化训练的资源。根据教育部发布的《2019 年全国教育事业发展统计公报》，2019 年，我国共有特殊教育在校生 79.46 万人，其中，39 万余人在普通学校随班就读。 但公开资料也指出，融合教育发展仍然受到诸多阻碍，除了对特殊儿童缺乏了解和认知之外，相应师资力量短缺也是主要问题。 「在我们这个年代，每个人都急着争得人群中的最好，有多少人愿意停下来看看周遭，试图和不同的个体对话？作为教育者，我无法漠视那些被排挤被冷落的身影。」 知乎上，一位融合教育的工作者曾这样阐述自己的工作，「每个孩子都不同，都有不同的教育需求，回避永远不是解决问题的办法。我希望能够安静下来带着孩子们一起思考——面对不同的个体我们都可以做些什么？」 （应受访者要求，文中患儿及家属均为化名） 撰文：陈怡含 刘之湄 监制：苏惟楚 封面图来源：站酷海洛 ...

在孩子确诊Dravet综合征的过程中，我们都经历过基因检测，基因检测结果是帮助诊断疾病的重要参考依据之一。除了辅助确诊，我们还可能因为再生育而需要重新做基因检测：产前需要做哪些检测、不同测序方法的区别、如何解读基因报告、如何选择医院进行检测等内容，在过去的2场遗传、再生育专题讲座中已和大家分享，也得到了大家积极的回应与关注。 当没有明确基因突变位点、或者准备孕育新生命时，我们不仅要面对内心的忐忑，也会考虑不菲的基因检测费用。为了帮助大家解决实际困难，卓蔚宝贝支持中心联合雅济科技，共同发起“新光共筑”公益项目，并同步启动首期的“免费帮助Dravet综合征患者家庭开展基因检测”活动。 在本期活动中，我们将分阶段为100名Dravet综合征患者及其必要的家庭成员提供免费全外显子测序的基因检测名额，帮助患者家庭得到家庭基因档案，以帮助家庭确认诊断或开展再生育活动。 目前报名通道已经开启，想要参与本期活动的Dravet患儿家庭可进入下方页面提交报名表格。报名表格仅为信息登记，通过审核的患儿家庭将收到我们的后续通知。 报名通道 报名链接： https://ff.lingxi360.com/formfill?fid=sF6MVzWrlySet&utm_bccid=LXEsmps9ZT7Icuhx&disable_autofill=0 可通过扫描上方二维码或点击链接的方式进行报名 具体活动流程如下 患者及其必要的家庭成员在线报名，报名需上传有Dravet综合征字样的诊断证明或者病例记录； 后台审核相关报名人员的真实信息，入选项目的Dravet家庭将收到卓蔚宝贝支持中心工作人员的通知； 入选项目的Dravet家庭认真阅读知情同意书，在采血时进行签署； 雅济工作人员与入选项目的Dravet家庭约定时间，Dravet家庭自行进行挂号就诊（建议网上提前挂号），雅济工作人员陪同协助进行采血与血液样本寄出； 雅济工作人员将基因检测报告邮寄给Dravet家庭。 请您关注特别提示 “新光共筑”项目第一期合作医院如下： 深圳：深圳市儿童医院 广州：广东省人民医院 北京：北京301医院 湖南：湘雅医院 浙江：浙江大学附属第二医院 湖北：武汉儿童医院 本项目基因测序费用由企业公益项目承担，但患者及家属前往医院挂号、采血及产生的差旅费用需要自行承担； 参加项目的患者及家属需认真阅读并签署知情同意书，知悉相关数据或将用于雅济科技的后续科学研究； 患者及家属可以得到基因检测报告，基因检测报告不作为疾病诊断结果，仅为医生作出诊断提供参考。雅济可在获得患者授权的前提下，协助将完整基因检测数据，提供有志于研究Dravet综合征的临床医生或正规学术研究机构。 患者可自愿参与雅济发起的病史了解、患者故事访谈等活动中。如参与后续研究，请认真评估风险与获益。 本活动最终解释权归卓蔚宝贝支持中心所有。 关于“新光共筑” “新光共筑”是雅济科技为罕见病群体打造的公益项目，罕见病发病率极低，但罕见病种类高达7000余种，罕见病患者从发病、确诊到治疗，也许需要经历一些黑暗时刻，雅济科技将此项目命名为“新光共筑”，希望能与社会各界，为罕见病群体共筑新的光芒，帮助他们看见方向、答案和希望，让崭新的光亮照进生活。 关于雅济科技 雅济科技是一家以AI赋能罕见病精准诊疗的企业，专注罕见病领域，并以推动精准医疗纳入主流临床实践为使命，以基因检测为手段，帮助罕见病患者精准定位患病基因位点，推动其进行针对性诊断与治疗。公司设有获卫健委批准的1500㎡深圳安吉康尔医学检验实验室，结合自主打造AEGIS基因智能平台，已为近 10 万名疑似患者进行基因测序与生信分析，并帮助数万名患者明确诊断、明晰病因以寻求更精准的治疗。 ...

邻友小家是为异地就医的困境儿童及家庭提供过渡住宿、就医协调、自助厨房、心理疏导、爱心陪伴和医疗救助等公益服务。 入住时间 给异地就医的儿童及家庭提供为期7-15天的免费入住。 入住条件 救助年龄范围为0-18周岁。 无传染疾病。 配合提供相关材料。 符合在京防疫规定。 入住流程 手续办理 申请入住的患者家属可以拨打天使妈妈的热线电话：4000621885 入住家庭请提前向管理员提出申请，填写《入住申请表》。 请务必提前7天以上提交入住申请表，便于安排住宿。 温馨提示 在登记信息后，请联系卓蔚小助手， 我们将积极对接协调、安排患儿入住。 5.地理位置 位置：北京西城区什刹海 6.合作医院 北京大学第一医院、北京积水潭医院、北京大学人民医院等 7.住宿条件 小家将为您带来： 温暖住宿：小家紧邻什刹海，周边环境优美且安静；小家是一处独立院落，安全、整洁 自助厨房：小家特设独立厨房，您可以在家中为宝贝准备适口又营养的饭菜 爱心陪伴：小家志愿者会不定期来小家陪伴孩子们，一起玩游戏、一起学手工 便利交通：小家周边有北京大学第一医院、北京大学人民医院、北京积水潭医院等多家大型医院，免去您和孩子的远途奔波之苦 根据周边住宿宾馆调研得出，每入住一天小家，将为每户家庭节省250元-300元住宿费，每个住宿周期累计可为每户家庭节省1750元-4500元。 ...