分类： 了解Dravet综合征

Dravet综合征的治疗 抗癫痫药：多数病人对药物疗效欠佳丙戊酸：首选药物左乙拉西坦：适用于发作次数不多，没有明显的长时间发作妥泰：适用于无热发作多氯巴占、氯硝西泮：适用于热敏感明显，低热诱发长时间发作唑尼沙胺其他药物：司替戊醇、芬氟拉明、大麻二酚等 钠离子通道阻断剂（如拉莫三嗪、卡马西平、奥卡西平）可加重多数患儿的发作，应避免使用 生酮饮食：对58.3%（35/60）的患儿有效，对药物治疗无效的患儿应该尝试 迷走神经刺激术：对抗癫痫药和生酮饮食均无效者可尝试应用 疾病修正治疗： Dravet综合征基因治疗在动物实验中取得积极结果，未来应用于临床还需很长时间，有所期待 Dravet综合征家庭急救药品 地西泮直肠凝胶（安定栓）      地西泮鼻腔喷雾 咪达唑仑鼻腔喷雾 阿普唑仑吸入粉剂 治疗目标不是不发作，而是减少发作的频率和持续状态 ...

发病机制 Dravet综合征（Dravet Syndrome，DS）在1978年由法国医生Dravet首次报道，原称为婴儿严重肌阵挛性癫痫(SMEI)。因在研究中发现有1/4的孩子始终没有出现肌阵挛性癫痫，在2001年国际抗癫痫联盟（ILAE）癫痫综合征分组中，将其归为癫痫性脑病组，并命名为Dravet综合征。该病是发育性癫痫症脑病中最常见的类型，约80%的患儿由钠离子通道基因SCN1A变异导致，少数患儿由其他热敏感的基因变异导致，如PCDH19, GABRA1, GABRG2, HCN1等。 Dravet综合征属于热敏感的癫痫，治疗目标是降低发作，提高生活质量 1岁以内常表现为发热诱发的发作 1-4岁出现多种形式的无热发作，发作有热敏感特点，易发生癫痫持续状态 约80%的患儿由SCN1A基因突变导致，少数可由其他热敏感的基因突变导致 对发病年龄早，且具备多项复杂型热性惊厥特点的患儿要警惕Dravet综合征的可能，可做基因检测早期明确诊断，指导合理选择抗癫痫药物 本病多数患儿属于难治性癫痫，若对抗癫痫药效果不佳，可尝试生酮饮食或迷走神经此刺激术 Dravet综合征临床遗传学 约30%-50%的患儿有热性惊厥或癫痫家族史 有同胞儿共患及单卵双胎共患的报道 2001年发现钠离子通道α1亚单位基因SCN1A是本病的主要致病基因 已证实约80%的患儿有SCN1A突变 少数女性患儿有原钙粘蛋白基因PCDH19突变 其他少数的致病基因：SCN2A、GABRA1、GABRG2、GABRB2、GABRB3、SCN1B、TBC1D24、CHD2、ALDH7A1等 基因变异可能是单个位点，也可能是缺失某几段 Dravet综合征致病基因谱 红色：编码钠离子通道 绿色：编码钾离子通道 紫色：编码氯离子通道 蓝色：非离子通道编码基因 ...

如何早期识别Dravet综合征 1岁以内的婴儿，热性惊厥有以下特点时要警惕Dravet综合征 发病年龄早，多在6个月左右（特别是接种百白破疫苗后发作） 长时间的热性惊厥* 1次热程中反复发作* 半侧阵挛或部分性发作* 低热即可诱发发作（疫苗接种、热水浴） SCN1A突变筛查阳性（80%）有助于早期诊断 少数患儿由其他热敏感的癫痫基因突变导致 具有多种发作类型的儿童早期癫痫综合征鉴别要点 LGSDravet综合征Doose综合征  病因症状性&隐源性特发性特发性  起病年龄高峰3-5岁高峰6个月左右高峰2-4岁  热敏感-++++  强直发作+++-+  不典型失神+++++++  肌阵挛发作+++++++  失张力发作+++  肌阵挛-失张力发作--+++  全面性强直-阵挛性发作++++++  部分性发作++++-  负性肌阵挛---  非惊厥持续状态+++++++++几乎都有； ++常有； + 可有； –没有； Dravet综合征与其他类型癫痫的鉴别 热性惊厥（1岁以内常误诊为热性惊厥）区别：一般高热惊厥很少出现持续状态、半侧阵挛发作，通常在1-2分钟就会停止 Lennox-Gastaut综合征 Doose综合征（肌阵挛站立不能性癫痫） Dravet综合征基因突变筛查的意义 有助于早期明确诊断：（ 如发现SCN1A基因突变，但表现仅为热性惊厥或者热性惊厥附加症，是否能定义为Dravet综合征，需要医生根据情况、以及随访情况做综合的判断。） 为选择抗癫痫药物提供参考 判断预后 遗传咨询 ...

病程阶段 发病-1岁以内为第一阶段：此阶段为热敏感期，绝大多数患儿发热后诱发全面强直阵挛发作或半侧阵挛发作，易出现长时间的发作或持续状态，发热期间易反复发作； 1岁-5岁为第二阶段：为发作加重期，多数患儿在此阶段出现无热发作，发作类型多样，可有全面强直阵挛发作、半侧阵挛发作、局灶性发作、肌阵挛发作及不典型失神，强直发作及失张力发作少见。此阶段发作较频繁，易出现癫痫持续状态，发作仍有热敏感特点，约三分之一的患儿发作有光明按特点； 5岁以上为第三阶段：此阶段部分患儿发作可呈减少趋势，故又称之为”稳定期”，多数患儿发作类型以全面强直阵挛发作和局灶性发作为主，其次为不典型失神和肌阵挛发作。随着年龄增长，不典型失神及肌阵挛发作消失，癫痫持续状态次数减少，光敏感岁年龄增长也逐渐消失。部分患儿以夜间发作为主。 ...

临床特点 1岁以内常以热性惊厥起病起病高峰年龄为6个月左右，可早至2个月发病发热诱发的全面性或半侧阵挛发作1次发热中易反复发作 易发生热性惊厥持续状态 1-5岁出现多种形式的无热惊厥（体表温度未升高已出现发作） 局灶性发作、全面强直阵挛发作、肌阵挛发作、不典型失神等 发作具有热敏感的特点，低热即可诱发发作（疫苗注射后、洗热水澡、感冒后易发作） 约30%的患儿发作具有光敏感的特点 易发生癫痫持续状态，可导致急性脑病 1岁前发育正常 1岁以后逐渐出现发育落后或倒退 可有共济失调（50%-60%）和锥体束征（20%-30%） 少数随年龄增长出现运动障碍，表现为蹲伏步态或帕金森样症状 对抗癫痫药物疗效不佳 链接阅读：发作类型判断方法 http://oncol.dxy.cn/article/23276?trace=hot（来源：丁香园） Dravet综合征的远期预后 本病患儿癫痫治疗困难，发作很难完全控制，多数患儿智力较同龄儿有不同程度的落后 多数患儿5岁以后发作有减少的趋势，热敏感和光敏感诱发的发作逐渐减少 到成年期多数仍有癫痫发作，并有不同程度的智力损害 文献报道，本病死亡率高，可高达10% SCN1A癫痫病发作的表型 全身性癫痫伴发热发作(GEFS+) 难治性儿童癫痫伴全身强直-阵挛性发作（ICE-GTC）。 难治性婴儿部分性癫痫发作 肌阵挛性天性癫痫(MAE) 婴儿期严重肌阵挛性癫痫(SMEI)/Dravet综合症(DS) 单纯发热性癫痫发作 请注意，SCN1A突变≠Dravet综合征 Dravet综合征的脑电图特点 脑电图具有演变的特点 1岁以内表现为反复热性惊厥时脑电图多为正常，早期脑电图可能很难抓到放电 随病情发展，背景活动逐渐恶化，慢波活动增多 额、中央、顶区可有4-5Hz阵发性θ节律 1岁后出现局灶性、多灶性或广泛性癫痫样放电 约30%的患儿闪光刺激容易诱发阵发性放电及临床发作 癫痫持续状态 1. 识别 什么是癫痫持续状态？ 一次癫痫发作持续>=30分钟 反复发作，发作间歇意识不回复，持续>=30分钟 全面性惊厥性癫痫发作持续5分钟以上应按照癫痫持续状态治疗 癫痫持续状态的危害 缺氧时间长 可造成惊厥性脑损伤智力倒退运动倒退 少数损伤不可逆 加重家庭负担 Dravet综合征患儿癫痫持续状态类型 全面强直阵挛发作持续状态 半侧阵挛发作持续状态 可演变为全面强直阵挛持续状态 不典型失神持续状态 肌阵挛发作持续状态 Dravet综合征患儿的癫痫持续状态 病程中易出现癫痫持续状态，发生率为80%-90% Dravet综合征患儿在无热、有热情况下均可出现，在高热情况下更容易出现，而高热容易演变为难治性癫痫持续状态 病程早期癫痫持续状态发作持续时间以及发作次数是影响Dravet患儿预后的一个极重要相关因素，大部分患儿持续状态后可恢复到发病前水平 多数患儿在婴幼儿及儿童期早期有热或无热癫痫持续状态均可多次出现 发生高峰年龄为生后6个月和18个月 儿童期后期癫痫持续状态发生减少 绝大部分为发热诱发的癫痫持续状态，无热癫痫持续状态少见 反复癫痫持续状态的Dravet患儿头颅MRI常表现海马受累以及非特异性的脑萎缩 发作持续时间长，多种止惊药物效果欠佳，发作控制后持续昏迷-急性脑病预后差 国内外广泛关注 急性脑病 2.1 急性脑病的定义 昏迷持续24小时以上 无头部外伤、中毒病史、除外镇静药作用，中枢神经系统感染，内环境紊乱等 文献报道，Dravet患儿死因调查中有36%（21/59）的患儿发生癫痫持续状态后出现急性脑病，并合并多脏器功能衰竭等各种并发症死亡 Dravet综合征急性脑病-临床特点 急性脑病前多数患儿发作控制欠佳 急性脑病出现在癫痫持续状态之后 发作持续时间30分钟-12小时 发病时绝大多数合并感染及发热 急性脑病发生年龄：9个月-15岁 发病后昏迷持续时间：2天-2周以上 可合并代谢性酸中毒、肝功能损伤、呼吸衰竭等 Dravet综合征急性脑病-影像学改变 急性期 皮层肿胀，皮层下白质异常信号 脑疝 恢复期 不同程度大脑皮层畏缩，伴或不伴深部灰质受累 皮层下白质异常信号 少数可有海马硬化 发生原因 惊厥性脑损伤 缺氧缺血后脑损伤 Dravet综合征发生急性脑病的预后 Dravet患儿发生急性脑病后死亡率高，死因为脑疝或多脏器功能衰竭 存活者常遗留轻重不等的神经系统后遗症 智力运动倒退、偏瘫、植物人状态 发作预后部分患儿在急性脑病后存在“发作静止期”癫痫持续状态时间长，导致神经元损伤甚至死亡 少数患儿出现发作类型转变出现痉挛发作 其机制可能为惊厥导致神经元损伤，神经元网络重建 多数患儿经过规律康复训练，运动功能可不同程度的恢复，语言及认知恢复较慢，不能恢复到急性脑病前的水平 以半侧肢体阵挛持续状态为主的患儿可遗留偏瘫 发生急性脑病的危险因素 高热 临床表型较重起病年龄早，病程中出现肌阵挛发作发作频繁 既往多次出现癫痫持续状态 SCN1A基因突变 注意：既往发作控制尚可的Dravet综合征患儿，高热时也可发生急性脑病 3．SUDEP 癫痫猝死（sudden unexpected death in epilepsy, SUDEP）即癫痫患者发生突然地、缺乏合理的解剖学及毒理学证据的死亡，有关其发生的机制尚不明确。[1] 诊断标准：（1）癫痫诊断明确；（2）猝死前身体状况良好；（3）死亡在数分钟内发生；（4）猝死发生在正常活动和良好的环境中，除外因溺水、车祸及外伤等所致的意外死亡；（5）无明确的死亡原因；（6）除外癫痫持续状态或发作时外伤导致的死亡。 儿童癫痫猝死发生率0.011%~0.043%，一组日本的数据提示Dravet综合征患儿癫痫猝死发生率高达4.9%[2]，明显高于一般癫痫患儿的癫痫猝死发生率。Dravet综合征的起病早、病程长、强直阵挛发作、发作频率高、多药联合用药等特点均是SUDEP的危险因素。大部分癫痫猝死发生在无目击者情况下，多在睡眠中发生，俯卧位更常见。儿童癫痫患者，由于年龄小，夜间睡眠时多有家属陪护，能及时发现患儿异常情况且在发作后得到细致的照顾，癫痫猝死发生率很低。 癫痫猝死发生机制尚不明确，呼吸抑制、致命性心律失常、脑电异常、基因异常为其可能的作用机制。 SUDEP的预防 积极控制癫痫发作； 对高危患者加强夜间监护，避免俯卧位睡眠，如有癫痫发作，应注意发作后状态，予支持性干预（清理气道，心电监护等），必要时予以心肺复苏。 患者及家属教育； 增加Ω-3脂肪酸摄入。 参考文献 [1] 田小娟，张月华. 癫痫猝死研究进展[J]. 中华儿科杂志,2014,52(11):828-830. [2] Sakauchi M, Oguni H, Kato I, et al. Mortality in Dravet syndrome: search for risk factors in Japanese patients.[Z]. 2011:52 Suppl 2,4-50. 共患病 Dravet综合征共患病 注意缺陷多动障碍 智力发育落后 共济失调 孤独症 蹲伏步态 Dravet综合征相关运动障碍 共济失调 行走不稳，动作不协调 蹲伏步态 膝关节屈曲内收，胫骨外旋，足外翻 脊柱后侧凸、扁平足等 颈部肌张力障碍 头前倾、程度轻重不等 帕金森样症状 震颤、肌张力高 步幅小、转身困难、无手臂摆动 蹲伏步态示意图 颈部肌张力障碍 轻度前倾到下颌贴胸、躯干前倾、驼背 Slight forward bending 轻度头前倾 Chin on the chest 下颌贴胸 Camptocormia 躯干前倾、驼背 Antecollis 颈项前屈 Pisa syndrome 比萨综合征 Dravet综合征共患病对症治疗 运动障碍 康复训练、矫正鞋等 注意力缺陷多动障碍 评估，专业指导+药物 自闭症倾向 评估，专业指导+药物 其他 ...

发病机制 Dravet综合征（Dravet Syndrome，DS）在1978年由法国医生Dravet首次报道，原称为婴儿严重肌阵挛性癫痫(SMEI)。因在研究中发现有1/4的孩子始终没有出现肌阵挛性癫痫，在2001年国际抗癫痫联盟（ILAE）癫痫综合征分组中，将其归为癫痫性脑病组，并命名为Dravet综合征。该病是发育性癫痫症脑病中最常见的类型，约80%的患儿由钠离子通道基因SCN1A变异导致，少数患儿由其他热敏感的基因变异导致，如PCDH19, GABRA1, GABRG2, HCN1等。 Dravet综合征属于热敏感的癫痫，治疗目标是降低发作，提高生活质量 1岁以内常表现为发热诱发的发作 1-4岁出现多种形式的无热发作，发作有热敏感特点，易发生癫痫持续状态 约80%的患儿由SCN1A基因突变导致，少数可由其他热敏感的基因突变导致 对发病年龄早，且具备多项复杂型热性惊厥特点的患儿要警惕Dravet综合征的可能，可做基因检测早期明确诊断，指导合理选择抗癫痫药物 本病多数患儿属于难治性癫痫，若对抗癫痫药效果不佳，可尝试生酮饮食或迷走神经此刺激术 Dravet综合征临床遗传学 约30%-50%的患儿有热性惊厥或癫痫家族史 有同胞儿共患及单卵双胎共患的报道 2001年发现钠离子通道α1亚单位基因SCN1A是本病的主要致病基因 已证实约80%的患儿有SCN1A突变 少数女性患儿有原钙粘蛋白基因PCDH19突变 其他少数的致病基因：SCN2A、GABRA1、GABRG2、GABRB2、GABRB3、SCN1B、TBC1D24、CHD2、ALDH7A1等 基因变异可能是单个位点，也可能是缺失某几段 Dravet综合征致病基因谱 红色：编码钠离子通道 绿色：编码钾离子通道 紫色：编码氯离子通道 蓝色：非离子通道编码基因 ...