Dravet综合征临床治疗新进展
作者：刘家雯 操德智
通信作者：操德智,Email:caodezhi888@aliyun.com
作者单位：518038汕头大学医学院附属深圳市儿童医院神经内科（刘家雯、操德智）；515041 汕头大学医学院（刘家雯）
本文刊发于 中华实用儿科临床杂志，2018，33(24):1913-1917.
摘要和关键词
摘要Dravet综合征是婴幼儿期起病的一种癫痫性脑病，多数患者抗癫痫药物治疗疗效欠佳，但随着新型抗癫痫药物的不断问世，为Dravet综合征的治疗提供了更多选择。近年来，随着非药物治疗手段的增多，神经调控术、生酮饮食等方法也被证实对Dravet综合征患者有不同程度的作用。现对Dravet综合征治疗的最新研究进展进行详细阐述，同时对Dravet综合征患者的神经心理损伤的治疗及如何预防和处理Dravet综合征患儿出现癫痫性猝死、癫痫持续状态进行介绍。
关键词Dravet综合征；药物治疗；生酮饮食；癫痫性猝死；癫痫持续状态
Dravet综合征（Dravet syndrome,DS）是一种婴幼儿期起病的遗传性癫痫性脑病，既往称为婴儿严重肌阵挛癫痫（severe myoclonic epilepsy in infancy,SMEI)，由法国医师Dravet于1978 年首次报道，之后研究发现并非所有DS患儿都会出现肌阵挛发作，因此国际抗癫痫联盟于2001年统一更名为Dravet综合征［1］。本病发病率为1/40 000～1/20 000，男女比例为2∶1，约占小儿各型肌阵挛性癫痫的29.5%，占3岁以内婴幼儿癫痫的8%［2］。DS患者有以下临床特点：首次发作多见于1岁以内，多以热性惊厥起病，发作持续时间较长；1岁以后出现多种形式癫痫发作和精神发育落后；发作具有热敏感性；脑电图（EEG）早期正常，以后出现全导或局灶放电；70%～80%的患者可发现SCN1A基因突变；多数患者多种抗癫痫药物（AEDs）治疗疗效欠佳；大多数患者会出现认知功能障碍，50%的患者智力受到严重损伤，生活自理能力差；本病预后较差，随年龄增长日间发作和肌阵挛发作频率倾向于减少，高热、感染的诱发效应持续存在［3-6］。Sakauchi等［7］调查表明DS病死率为10.1%，其中53.0%出现不明原因癫痫性猝死，36.0％出现癫痫持续状态（status epilepticus,SE)导致死亡。目前治疗DS的一线药物为丙戊酸（VPA）、托吡酯（TPM）；同时可联合使用氯巴占（CLB）、司替戊醇（STP）、左乙拉西坦（LEV）、氯硝西泮等辅助添加治疗［8］。卡马西平、氨己烯酸、奥卡西平、拉莫三嗪、高剂量静脉给予苯巴比妥等用于治疗DS无效，部分患者发作反而加重［9］。近年来，随着新型AEDs，如吡仑西奈（PER）、布瓦西坦（BRV）、大麻二酚（CBD）、芬氟拉明（FFA）等不断出现， DS的药物治疗出现了更多选择［10］。同时随着非药物治疗手段越来越多，神经调控术、生酮饮食（KD）等方法也被证实对DS患者有不同程度的作用。现就DS的药物与非药物治疗及相关并发症的预防和处理进行综述。
药物治疗
1.1 VPA VPA为临床广泛使用的一线广谱AEDs，对全面性及局灶性发作均有效。在回顾性研究中发现22.2%～48.0％的DS患者VPA治疗后癫痫发作频率减少≥50％［11］。主要不良反应有高氨血症、肝毒性、血小板减少症，需定期监测血小板计数和肝功能，特别是在年幼患儿中。VPA在人体内的血药浓度有明显个体化，与剂量不呈正相关，因此需监测血药浓度。VPA的不良反应是限制其应用的因素之一，未来研究的方向应主要针对如何减轻及预防其不良反应。
1.2 CLB CLB是新型1-5苯二氮?类化合物，该药物抗癫痫机制被认为通过对γ-氨基丁酸A型受体［GABA（A）］的正性异构调节，来调节γ-氨基丁酸能的神经传递，并增加GABA和谷氨酸载体表达。有回顾性研究显示，CLB与VPA及TPM联合治疗DS，有效率达88.88％,平均发作减少73.0%［11］。此外，相关研究表明CLB与STP联合治疗DS时，STP可使CLB水平增加，导致CLB的抗癫痫作用增强，联合使用时应需注意药物剂量［12］。常见不良反应有呕吐、便秘、嗜睡、共济失调、流涎、精神亢奋。CLB与传统苯二氮?类化合物相比不良反应轻，耐受性良好，有望成为苯二氮?类药物中首选添加治疗药物，尽管CLB常与其他药物联合用于治疗癫痫患者并可能有效，但目前其在DS中尚未得到充分研究。
1.3 TPM TPM是具有多种作用机制的AEDs，其治疗DS的疗效在很多研究中已被证实［13-14］。Krll-Seger等［15］回顾性评估了36例接受TPM治疗的DS患者，结果显示78％的患者全身强直阵挛发作（generalized tonic and clonic seizure,GTCS）和SE频率减少了50％以上，17％可维持癫痫完全缓解状态至少4个月，表明TPM可用作DS患者的辅助治疗，且TPM在最难治疗的患者中可带来额外的疗效，包括那些对STP疗效不佳的患者。常见不良反应有嗜睡、食欲不振、体质量下降。目前还需大量临床对照研究来评估这种药物在DS患者早期应用的疗效及耐受性。
1.4 LEV LEV是新型AED在临床上应用越来越广泛。LEV是毗咯烷酮衍生物，具有生物利用度高、蛋白结合率低、肝脏代谢少、能快速获得血药浓度和药物相互作用小的特点。其抗癫痫作用主要通过结合突触囊泡蛋白2A（syna-ptic vesicle protein 2A，SV2A）来调节神经递质的释放，可选择性地抑制癫痫样突发放电的超同步性和癫痫发作的传播，以此控制癫痫的发作［16］。有回顾性研究表明LEV治疗DS的反应率仅为 11%～30%［11,17］。但，国外有研究指出LEV对认知有广泛的正向作用，特别是对于已出现认知损害的患儿［18］。常见不良反应有嗜睡、乏力、头晕，一般都耐受良好，但其使用可能受到行为不良反应的限制，包括情绪不稳、易怒、攻击性及不常见的抑郁症。目前还需大量临床对照研究评估LEV用于DS治疗的有效率及对患者EEG、智力改善情况，提供临床指导意义。
1.5 STP STP目前主要作为DS的辅助添加用药，STP的功效可能与其可抑制细胞色素P450系统，导致其他AEDs血浆浓度增加有关，也可能与其能激活γ-氨基丁酸α3亚单位受体从而抑制神经传递的正调节有关［19］。Inoue等［20］对23例DS患者应用STP进行辅助治疗，在治疗早期GTCS减少超过50%者占61%，晚期48%的患者发作频率减少超过50%，表明STP不仅能减少发作频率和持续时间，且对DS患者的认知功能有一定程度的改善作用。Cao等［21］在DS小鼠模型中测试STP对热诱导发作的疗效，结果表明在STP可有效控制1月龄小鼠的热诱导发作，但对5月龄以上小鼠无明显效果，添加治疗时对1月龄小鼠可通过抑制CLB代谢而增强CLB的疗效。Wirrell等［22］在美国对82例接受STP治疗的DS患者进行了回顾性研究，结果显示STP可明显缩短DS患者癫痫发作持续时间，对于避免急诊就诊、SE及由于长期癫痫发作导致的死亡而言意义重大。Chiron和Dulac［23］对500 多例DS 患者应用STP治疗，最后认为STP可能成为治疗DS 的首选药物。常见不良反应有恶心、腹痛、嗜睡、运动失调、食欲不振、体质量增加或减轻等，通过调整其他AEDs或STP剂量后，大多不良反应可减轻甚至消失。STP辅助治疗DS的疗效已得到证实，但能否成为DS的一线或单独用药还需大量随机对照试验系统评价其治疗DS的有效性及安全性。
1.6 溴化物（Bromides） 溴化物以溴化物盐的形式存在，包括溴化钾、溴化钠和溴化铵。确切的作用机制尚不清楚，但推测溴化物作用于GABA(A)受体的氯通道，引起超极化。Lotte等［24］对32例接受溴化物治疗有SCN1A突变的DS患者进行回顾性分析，经过12个月治疗后，47%的患者发作频率减少≥75％，不良反应通常较少，包括皮疹、嗜睡和食欲下降，并得出结论：溴化物在治疗有SCN1A突变的DS患者中是有希望的。
1.7 CBD 来自大麻植物的衍生物,长期以来被用作许多疾病的治疗方法，有报道表明大麻提取物可减少癫痫发作［25］。近年来，媒体对药物难治性癫痫特别是DS患者大量使用非纯化医用大麻如CBD和四氢大麻酚的益处产生了巨大兴趣［26］，但文献中很少有报道评估大麻类在DS中的疗效。其中四氢大麻酚和CBD是最广泛研究的。Devinsky等［27］对25例DS患者进行了研究，他们接受了纯度＞99％的纯油基大麻二酚提取物辅助治疗， 经3个月治疗后，总体癫痫发作频率减少了63％，16％的患者癫痫发作完全缓解。不良反应包括嗜睡、食欲下降、疲劳、腹泻、血小板减少症，大多数不良事件是轻度或中度和短暂的，最常见的严重不良事件是SE。多项动物研究表明，四氢大麻酚具有抗惊厥作用［28］，但其他研究未能证实类似的结果，其在青少年和成人中的不良反应包括认知障碍和慢性精神障碍，目前，儿童使用四氢大麻酚没有足够的安全性研究。当前仍缺乏关于含有四氢大麻酚和CBD的大麻产品的安全性或有效性的临床随机对照试验。
1.8 FFA FFA是一种苯丙胺类药物，可通过破坏囊泡储存和逆转血清素转运功能而释放5-羟色胺。过去曾被用作抗肥胖治疗的一部分，由于其可能导致的心脏风险（心脏瓣膜疾病、肺动脉高压）曾从市场上撤出［8］。后在比利时的一项FFA治疗难治性癫痫小型研究中，只有2例出现轻度心脏瓣膜增厚，且无进展［28］，因此芬兰颁发法令允许将FFA作为试验性AEDs用于难治性癫痫。Ceulemans等［29］报道了12例DS患者在治疗中添加FFA后的临床结果，随访时有10例（83％）患者坚持使用，平均治疗时间为11.4年，有6例（50%）患者在治疗开始或重新开始后 3 d 内即实现癫痫发作缓解，7例（58％）无癫痫发作超过1年。同时从未观察到肺动脉高压，只有2例患者发生瓣膜增厚，均被确定为轻度，临床无意义。这些数据表明FFA对难治性癫痫的积极作用可能超过已知的心血管风险。因此建议使用FFA联合定期临床和心脏随访来治疗DS。但还需进一步的研究来确定这种药物用于治疗DS的有效性。
1.9 PER PER是一种α-氨基-3-羟基-5甲基-4-异唑丙酸（AMPA)受体拮抗剂，通过抑制突触后AMPA受体谷氨酸活性，减少神经元过度兴奋［30］。这是食品药品监督管理局（FDA）批准的首个具有该作用机制的AEDs，适应证为≥12岁患者癫痫局灶性发作的辅助治疗。常见的不良反应有头晕、嗜睡、疲乏、易怒、跌倒、共济失调、平衡障碍、步态不稳及体质量增加。PER可引起严重精神症状，也有增加自杀想法和行为的风险，用药时需密切关注。PER的有效性和耐受性已在对12岁以上患有药物难治性癫痫局灶性发作的患者进行的临床对照研究试验中得到肯定的结果［30］。目前尚缺乏有关该药在12岁以下患有难治性癫痫患者及DS患者中应用的研究。
1.10 BRV BRV为SV2A的选择性配体，通过影响突触功能发挥抗癫痫作用。FDA批准用于治疗16岁及以上患者局灶性发作辅助治疗。BRV为LEV的结构类似物，对SV2A的亲和力是LEV的15～30倍，本品易透过血脑屏障，起效迅速，较少与其他药物发生相互作用。动物研究表明，BRV在多种癫痫模型中控制局灶性发作及局灶性继发全面性发作的作用显著强于LEV，且对LEV耐药模型也具有控制发作的作用［30］。Ryvlin等［31］和Klein等［32］进行的临床试验肯定了BRV作为成人难治性局灶癫痫发作辅助治疗的有效性和安全性。由于静脉给药起效迅速，该药还可用于控制癫痫急性发作。常见不良反应有嗜睡、疲劳、头晕和协调障碍等，其中与嗜睡和疲劳相关的药物不良反应呈剂量依赖性，且早期用药时风险最高。BRV还可导致精神系统的药物不良反应，且有发生过敏反应的可能。因此，使用此药时应告知患者注意精神系统方面的症状和体征。目前有关该药在16岁以下患者中应用的研究尚不充分，其在DS患者中长期的疗效和安全性还有待进一步考察。
迷走神经刺激术（vagus nerve stimulation，VNS）
VNS是通过躯体性刺激治疗神经-精神疾病的一种方法。对于多种药物治疗无效、无法进行手术治疗(如致痫灶在重要功能区、无局灶性致痫灶)、手术治疗后无效、不愿意进行手术治疗的难治性癫痫患者来说，VNS是一种有效安全的辅助治疗措施。VNS治疗8例DS的研究发现1年后50%患者癫痫发作频率减少50％～79％，即使有些患者癫痫发作频率减少不明显，其交流能力和觉醒状态也有所改善［33］。不良反应多为一过性，常见的如声嘶、吞咽困难、咳嗽等，通常可被很好地耐受，并随时间推移而减轻，严重者可出现呼吸性窦性心律不齐、睡眠呼吸紊乱。VNS是一种姑息手术，优势是创伤比较小，不用开颅，不会对神经系统造成不可逆的损害。虽然无法达到完全控制癫痫发作，但其可减少发作频率或强度，改善认知功能，提高患者的生活质量。目前主要制约因素是设备价格昂贵及与其昂贵价格不太匹配的预后，且VNS治疗是否会改变DS的临床和神经心理学尚需行大量前瞻性对照试验。
KD
KD是目前治疗药物难治性癫痫的重要方法之一［34-36］。近年大量报道KD在部分DS 患者中有效。KD是一种高脂肪、低碳水化合物、适量蛋白质的饮食，脂肪与蛋白质/碳水化合物比例一般为3∶1～4∶1。目前主要作用机制尚不清楚，但其目标是通过模仿人体饥饿状态，脂肪代谢中产生的酮体作为身体能量的供给源，从而产生抗癫痫作用。Caraballo等［37］对20 例DS 患者予AEDs联合KD治疗，65%的患者坚持1 年以上，77%的患者发作频率降低≥75%，部分患者整体行为和认知能力得到一定改善，并提出KD疗效与性别、年龄无关。Nabbout 等［38］对15 例药物控制不满意的DS 患者加用KD，治疗1 个月时，10 例（66%）发作减少≥ 75%，其中5 例（25%）KD 治疗持续12 个月以上，1 例发作完全缓解，没有患者因出现显著不良反应而停用。Dressler等［11］对32例予AEDs及KD的DS患者进行回顾性研究，结果显示总体反应率≥60%，KD疗法不仅可降低癫痫发作频率，而且可减少SE及长时间GTCS的发生。一些动物数据表明KD治疗DS患者可能具有潜在的神经保护作用［39］。张静等［40］对46例予KD治疗的DS患者行回顾性分析，结果显示KD治疗12周时，19.6%的患者发作完全缓解，34.8%的患者发作缓解≥50%，部分患者的EEG、认知及运动等功能得到一定的改善，认为KD治疗DS患者具有起效迅速，半数患者可有效减少发作、不良反应可耐受等特点，建议对AEDs疗效差的患者尝试KD治疗。常见不良反应：胃肠道反应、高胆固醇血症、低血糖、骨质疏松、肾结石等，大多都可耐受。定期随诊营养师进行饮食监测和补充微量元素及电解质是必不可少的。临床上大都是在多种药物或VNS治疗无效后才考虑行KD，有研究认为DS确诊早期就应行KD治疗，但KD过程复杂漫长，需严格控制饮食；没有立竿见影的效果，需长时间坚持、随访及定期复查各种指标等难点限制了其早期应用［41］。目前缺乏大量临床KD治疗DS的随机对照研究，对其确切疗效及安全性尚不清楚。KD抗癫痫机制迄今未明，未来研究的重点可着重探寻KD的有效成分/代谢产物，为体外研究提供理想的替代物质；为改良KD的营养结构提供理论基础，进一步推动KD的临床应用。
神经心理损伤
Wolff等［42］对20例DS 患者使用标准化的神经心理测试进行前瞻性研究，结果显示在1~4岁，DS患者有精神运动发育缓慢或停滞，伴精神病或孤独症特征和活动过度；在5~16岁，认知功能维持稳定但仍低于正常水平，而且该研究数据表明癫痫发作的频率可能是精神运动发育迟缓的主要危险因素，癫痫发作少（＜5次/月）的表现优于发作频率高的患儿，因此DS被公认为是一种癫痫性脑病。当前亦有必要进行更多的研究来分析患者的表型/基因型相关性，因为SCN1A突变的类型亦可能是决定癫痫严重程度及认知和行为障碍的重要因素。在接受了更好教育训练课程的患者中，语言技能往往比视觉运动功能更好地保存，行为得到改善。因此，早期精神及行为的教育和训练是有必要的。
Li等［43］对37例DS患者孤独症的发病率和特征，与精神发育迟滞的潜在相关性及临床特征进行了调查，结果显示9例（24.3％）患者符合孤独症标准，35例（94.6%）患者出现精神发育迟滞，确诊孤独症的患者精神发育迟滞程度更重。孤独症患者均表现出言语发育障碍、情感交流障碍、兴趣狭窄。目前对孤独症与DS之间关系的理解是有限的，但DS患者中孤独症的高发病率表明需要临床关注，因此除常规抗癫痫治疗外，还应考虑心理干预，其中，教育和训练是最有效、最主要的方法。目标是促进患者语言发育，提高社会交往能力，掌握基本生活和学习技能。目前药物治疗尚无法改变孤独症的病程，也缺乏治疗核心症状的特异性药物，但药物可改善患者的一些情绪和行为症状，有利于维护患者自身或他人安全、顺利实施教育训练及心理治疗。
不明原因癫痫性猝死（SUDEP）及SE的预防及处理
5.1 SUDEP SUDEP是指有或没有癫痫发作且排除SE的癫痫患者突然的，不可预测的，有或无目击的，非创伤性和非溺死性死亡，且尸检未发现导致死亡的结构性或中毒性原因［44］。Cooper等［44］对100例DS患者进行随访，其中87例有SCN1A基因突变，结果显示59％的患者死亡是由SUDEP引起的，23.5%死于SE引起的急性脑病或多器官衰竭。已知的SUDEP高危因素包括频繁的GTCS、发病年龄早、多种药物联合治疗、癫痫病史长等［45］。Massey等［46］研究发现在癫痫发作过程中脑、心脏和肺功能的改变似乎与SUDEP发生有关。因此，尽可能减少癫痫发作，特别是减少GTCS的频率，是降低SUDEP风险的最重要方法。可采取的措施包括持续规律服用适量AEDs；定期复诊；记录癫痫日记，了解发作情况；确定和避免癫痫发作诱因；确保足够睡眠；避免摄入过量酒精；若多种药物治疗均无效，可考虑其他抗癫痫治疗。在癫痫发作时采取以下措施可能会缩短癫痫发作时间，同时可改善呼吸及心脏功能：将患者头身转向一侧、人工呼吸、提供氧气、并在需要时迅速进行心肺复苏；帮助调整患者在癫痫发作后保持呼吸道打开的体位，并予以一定刺激唤醒患者。另外，Kalume等［47］研究发现植入式起搏器可能是预防某些DS患者发生SUDEP的有效治疗方法。
5.2 SE 国际抗癫痫联盟定义：SE指全面性惊厥发作持续 5 min 以上或癫痫发作持续时间超过大多数同种发作类型患者绝大部分发作的时长而无停止征象或反复发作、期间意识状态不能恢复至基线。DS患者在发热或体温正常情况下均可出现SE，但在高热情况下更易出现，且少数患者可演变为难治性SE，多种AEDs效果欠佳［48］。SE是DS患者除SUDEP外的另一个主要死因。SE可导致急性脑病，表现为长时间昏迷，病死率高。田小娟等［49］对412例经历过SE的DS患者行回顾性分析，其中22例（5%）发生SE后出现急性脑病（昏迷≥24 h），9例（41%）出现呼吸、循环等多脏器衰竭导致死亡，13例（59%）出现严重智力、运动倒退，部分患儿经规律康复训练，运动功能可不同程度恢复，语言及认知恢复较慢，绝大部分患儿智力、运动不能恢复到发生急性脑病前水平，可遗留不同程度的后遗症，头颅磁共振成像（MRI）急性期表现为脑水肿，恢复期表现为不同程度的大脑皮质萎缩。持续癫痫发作会导致脑部神经元的死亡，还可因并感染、电解质紊乱、酸碱平衡紊乱、呼吸循环衰竭和肝肾功能障碍等加速患者的死亡，幸存者往往遗留多种神经功能障碍［50］。SE需及时、有效地予以处理，采取强有力的治疗措施，尽早使抽搐停止并控制其并发症，治疗越早发作越易控制［51］。目前，国内外均认可不论通过何种方式给药，尽早给予苯二氮?类药物（劳拉西泮、地西泮和咪达唑仑）是SE治疗中最重要的一步。因劳拉西泮在终止痫性发作及降低复发率方面均优于地西泮，且呼吸抑制的发生率更低，国外已推荐劳拉西泮作为治疗SE的首选药物。但目前国内由于药物来源的问题，仍常用地西泮。直肠给予地西泮是SE院外急救的首选，但有研究表明，口服咪达唑仑控制发作的效果较直肠给予地西泮更好，且给药方式更方便［52］。当DS患者高热时应积极降温，若出现癫痫发作超过5 min不缓解，可应用地西泮栓剂，若发作仍不能控制应尽快送往就近医院进行救治，医务人员应熟练掌握SE的处理流程，尽早终止癫痫发作，确保足够的脑氧供应，维持心肺功能，防止并发症；积极寻找及去除诱因。
综上，DS是药物难治性癫痫，单用或合用VPA、CLB、TPM、STP在部分患者中有效，VNS、KD亦是治疗手段之一，随着新型AEDs的提出，DS治疗有了更多选择。大多数DS患者都会出现认知功能损害、智力低下、生活质量很差，所以高效AEDs及基因治疗的研发刻不容缓，而且随着现代医学的发展，其治疗与康复的目标不应再局限于对发作的控制及症状的缓解，还需使患者的认知功能及行为得到全面改善或恢复，最起码让患者掌握基本的生活技能和学习技能，具备基本的自理能力，从而减轻家庭负担，提高生活质量。最后积极预防和处理SUDEP和SE对降低DS患者的病死率非常重要。
参考文献（略）
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