作者：许小菁，张月华
单位：北京大学第一医院儿科
期刊：《中国循证儿科杂志》
期别：2011年7月第6卷第4期
癫痫是多种原因引起的慢性脑功能障碍综合征，是由脑神经元过度同步化放电所导致。近10年来，国际上已发现许多离子通道编码基因是癫痫的致病基因，故癫痫又被称为“离子通道病”。
编码电压门控Na+通道α1亚单位的基因SCN1A是与癫痫发病相关的最重要的基因之一。SCN1A基因突变导致的癫痫综合征临床表现多样化，轻者表现为预后良好的热性惊厥(FS)，重者表现为难治性癫痫。SCN1A基因突变引起的最常见的遗传性癫痫有：Dravet综合征、全面性癫痫伴热性惊厥附加症(GEFS+)和肌阵挛-站立不能性癫痫(MAE)等。
已报道的与癫痫相关的SCN1A基因突变类型有300余种。本文重点综述SCN1A基因突变导致的遗传性癫痫的表型及基因突变特点。
- SCN1A基因与电压门控Na+通道
SCN1A基因定位于染色体2q24.3，长81kb，有26个外显子，编码Na+通道α1亚单位。SCN1A基因属电压门控Na+通道编码基因家族中的一员，该家族还包括SCN2A、SCN3A、SCN7A和SCN9A基因。
α1亚单位作为主体形成通道孔，由2000个氨基酸组成，具有典型的4×6结构，由4个高度同源的结构域(D1～D4)组成，每个结构域含有6个跨膜区域(S1～S6，从左至右)，N端和C端直接朝向细胞内部(图1)。
S4区含5～8个带正电荷的氨基酸残基，称为”电压感受区”；S5和S6间的结构形成反向平行的β折叠衬于孔道内壁，称为”门孔区”，Na+经此区而由细胞膜外流入膜内；D3和D4间的细胞内连接环为”失活门”。
α1亚单位功能的发挥依赖于通道中的2个辅助β亚单位的调节，β亚单位决定了Na+通道复合体的亚细胞定位，而且还起到调节电流的作用。β亚单位显著小于α亚单位，仅一次跨膜。编码β亚单位的基因SCN1B突变也可引发癫。由于首先在GEFS+家系中发现了编码Na+通道的β亚单位基因突变，才促使研究者开始关注电压门控Na+通道在癫痫发病中的作用。
电压门控Na+通道存在于大多数可兴奋组织细胞膜上的跨膜大分子糖蛋白，是一种电压敏感性通道，主要具有触发动作电位作用。通道内部传感结构能够感知细胞膜上的微小电位变化，同时也能被S4跨膜区域上的正电荷残基感知，产生去极化，使S4区域的碱性残基朝向细胞外侧。这些变化反过来可引发”活化门”的构象重排，使离子孔传导时间缩短，仅为数毫秒，离子孔即关闭成为”失活门”。任何细微的电压变化对于门控通道的影响都是重大的，进而影响到细胞的兴奋性。
- SCN1A基因突变相关癫痫综合征
2.1 GEFS+
是家族遗传性癫痫综合征，家系中至少有2个以上成员具有GEFS+的表型，GEFS+的临床表型谱广，同一家系中受累成员表现可不同。轻者仅有FS，重者可表现为MAE及Dravet综合征等。
Escayg等首次报道在GEFS+家系中发现SCN1A基因突变。5%～10%的GEFS+家系存在SCN1A基因突变。迄今为止，在GEFS+家系中已发现42种SCN1A基因突变类型，且均为错义突变。
数据库链接地址：
http://www.molgen.ua.ac.be/SCN1AMutations/Mutations/Default.cf-m
GEFS+家系具有遗传异质性，虽然SCN1A基因是GEFS+最常见的致病基因；但SCN1B和氨基丁酸受体γ2亚单位基因(GABRG2)基因突变也与GEFS+家系发病有关；SCN2A和GABRD基因突变也分别见诸于一个GEFS+家系报道。
分析已报道的20个有SCN1A基因突变的GEFS+家。系(共151例受累者)表型及所占比例(表1)，最常见的表型是热性惊厥附加症(FS+)，其次是FS或FS+伴部分性发作，其他较少见的表型包括FS+伴失神发作、FS+伴失张力发作、FS+伴肌阵挛发作、无热的强直阵挛发作、少年肌阵挛癫痫、MAE和Dravet综合征。
2.2 Dravet综合征
又称为婴儿严重肌阵挛癫痫(SMEI)，是由Dravet等(1978)首次报道，由于并不是所有癫痫婴儿均有肌阵挛发作，2001年国际抗癫痫联盟(ILAE)推荐将SMEI命名为Dravet综合征，并将其归为癫痫性脑病组。
Dravet综合征属难治性癫痫综合征，典型病例在病程中出现肌阵挛发作，临床特点：
①均在1岁以内发病，起病高峰年龄为6月龄左右；
②1岁内多表现为发热诱发的全面性或半侧阵挛发作，1次热程中阵挛易反复发作；
③2岁以后出现多种形式的无热惊厥，包括肌阵挛发作、部分性发作、不典型失神和失张力发作等；
④发作具有热敏感的特点；
⑤易发生惊厥持续状态；
⑥1岁以内发育正常，1岁以后出现精神运动发育倒退、情绪暴躁和多动；
⑦部分患儿可有共济失调、锥体束征；
⑧1岁内EEG多正常，1岁以后EEG出现全导棘慢波或多慢波，或局灶性、多灶性样放电；
⑨多数患儿对抗癫痫药物的疗效差；
部分婴儿病程中始终不出现肌阵挛发作，又称为边缘型SMEI(SMEB)。SMEB也具有热敏感的特性，即使患儿病程中始终不出现肌阵挛发作，但只要具备SMEI的其他临床特点，也可以诊断为Dravet综合征。难治性儿童癫痫伴强直阵挛发作(ICEGTC)是从SMEI中分离出的症状较轻微的亚型，临床特征与SMEI相似，仅有全身强直阵挛发作而无SMEI的其他发作类型，智力和运动发育落后不明显，其与SMEB的区别尚不明确。
近年的研究结果显示，约80%的Dravet综合征患儿具有SCN1A基因突变，基因突变类型也达300余种，包括截断突变、错义、无义、碱基缺失及重复等，其中超过一半的患者因无义和框移突变导致蛋白质的截断。这些突变广泛分布于整个亚单位蛋白的C端至N端，包括形成Na+通道孔的重要功能区(S5～6)。SMEB和SMEI患儿的SCN1A基因突变率无明显区别，从分子遗传学的水平也证实两者无本质区别，故两者均称为Dravet综合征。
Fujiwara等在10例ICEGTC患儿中发现7例均为SCN1A基因错义突变，与SMEI、SMEB中SCN1A基因突变率接近。Harkin等在2例ICEGTC患儿中发现了1例缺失突变(Q1914fsX1943)。
PCR-DNA测序未发现SCN1A基因突变的病例，采用多重连接依赖的探针扩增技术(MLPA)已发现SCN1A基因的片段缺失或重复，从单一外显子至整个基因的缺失，在Dravet综合征中的阳性率为10%～15%。采用MLPA的方法还可发现染色体的微缺失，再通过比较基因组杂交和荧光原位杂交的方法验证缺失位置和大小，并且能发现SCN1A邻近基因的缺失。
大多数Dravet综合征患儿为散发病例，约90%为新生突变；仅5%～10%的突变为遗传性突变，但携带相同基因突变的父母表型正常或较轻(如FS)；部分Dravet综合征家系成员，尤其是一级、二级亲属FS和癫痫的发生率较正常人群高(约32%的Dravet综合征患儿有FS家族史，12%有癫痫家族史)，但除少数基因型相同的单卵双胎和同胞外，Dravet综合征的一级、二级亲属多无Dravet综合征表型，提示Dravet综合征遗传方式可能较复杂，其他遗传因素和环境因素对Dravet综合征表型亦有作用。近年也发现少数Dravet综合征患儿的父母为体细胞SCN1A基因突变嵌合体，父母可以无症状或表型很轻。用PCR方法对SCN1A新生突变的Dravet综合征患儿进行突变来源分析，结果发现80%以上的新生突变来源于父源等位基因。
有研究发现，8%的Dravet综合征病例有SCN9A基因突变，9例SCN9A基因突变中有6例同时存在SCN1A基因突变，分析认为SCN9A可能是SCN1A的修饰调节基因。Depienne等发现SCN1A基因突变阴性的SEMI患儿中，15%的女性患儿有原钙黏蛋白基因PCDH19突变，该基因定位于染色体Xq22。提示PCDH19基因与Dravet综合征女性患者致病高度相关，此外有1例男性SMEI患者为PCDH19基因突变嵌合体。
2.3 隐源性局灶性癫痫(CFE)、难治性婴儿多灶性癫痫(SIMFE)和隐源性全面性癫痫(CGE)
CFE临床特点：具有局灶性癫痫发作形式，单一或多灶性EEG放电表现；患者常表现出轻重不一的智力倒退；神经系统影像学检查一般无异常。Harkin等在18例CFE患者中发现3例SCN1A基因突变(F1543S、R1596C、R1657H)，1例移码突变(F575fsX622)。Okumura等发现1例CFE患者有SCN1A基因错义突变(I1771F)。
SIMFE临床特点：SIMFE可被归入CFE。SIMFE临床表现为1岁以内早发的多变的部分性发作；EEG以大量多灶性放电为主，不伴全面性或双侧同步化放电；随病情发展出现不同程度的智力发育落后。已在5例患者中发现3种SCN1A基因突变(F575fsSX48、F1543S和F1543S)。
CGE临床特点：可表现为多种发作形式，智力倒退，EEG有全导棘慢波。已发现6例CGE患儿SCN1A基因的错义突变(T226M、A395P、V422E、S626G、M973V和IVS15+1G->T)。
2.4 MAE
MAE由Doose(1964)首次报道，故又称为Doose综合征。MAE患者30%～40%有FS或癫痫家族史，少数患儿属于GEFS+家系表型之一，但多数患儿为散发病例。
MAE的临床特点：
①发病前发育正常，无神经系统器质性疾病；
②7个月至6岁发病；
③发作类型包括肌阵挛、失张力、肌阵挛-失张力发作、失神、强直、阵挛和全身强直-阵挛；
④常发生癫痫持续状态；
⑤EEG早期正常(或背景有θ节律)，之后出现全导2～3Hz棘慢波、多棘慢波，无局灶性放电。
携带SCN1A基因突变的MAE患儿多见于GEFS+家系中。Harkin等在10例MAE散发病例中发现2例SCN1A基因的错义突变(R393C、G1480V)。目前在多数MAE散发病例中未发现SCN1A基因突变，可能与其他基因致病有关。除SCN1A基因外，在已报道的有Na+通道亚单位基因SCN2A、SCN1B及GABRG2突变的GEFS+家系中，也发现有MAE表型。
2.5 West综合征(婴儿痉挛症)
是临床上最常见的一种癫痫性脑病，多在1岁内起病。表现为痉挛发作，EEG显示高峰失律；智力和运动发育落后。Wallace等在23例West综合征的患儿中，发现1例有SCN1A基因错义突变(E1957G)。
2.6 Lennox-Gastaut综合征(LGS)
是一种严重的癫痫性脑病，占全部癫痫患儿的1%～5%。引起LGS的病因不同，约60%有静止性或进行性病变，属于症状性LGS；30%以上的患儿找不到病因，属特发性或隐原性LGS。LGS与婴儿痉挛症关系密切，20%～30%的LGS是由婴儿痉挛症发展而来，而30%～40%的婴儿痉挛症可发展为LGS。
LGS临床特点：
①多在3～5岁起病；
②频繁、形式多样的癫痫发作；
③EEG显示1.5～2.5Hz慢棘慢复合波；
④智力发育落后，病程常为进行性。
同一患儿可有多种发作形式混合出现，并随年龄增长变化，多表现为开始有强直发作、不典型失神、肌阵挛发作和失张力发作等；以后可有全身强直-阵挛发作、阵挛发作及局灶性发作。强直发作是LGS最重要、也是最难控制的发作形式，几乎见于所有LGS患者。Harkin等研究12例LGS患儿，发现1例有SCN1A基因错义突变(R1636Q)。
目前尚无法确定LGS与SCN1A基因突变的相关性，但作为难治性癫痫的一种，SCN1A基因突变为研究特发性LGS提供了新的线索。
2.7 Panayiotopoulos综合征
是一种发生于儿童期的、与年龄相关的良性部分性癫痫综合征，其特点为长时间的、以自主神经症状为主的发作。EEG显示多灶性放电，以枕区为主。在1例Panayiotopoulos综合征患者中发现有SCN1A基因错义突变，该病例为GEFS+家系中的表型之一。
2.8 颞叶癫痫(TLE)
是一类常见的以部分性发作为主的癫痫综合征，其临床表现为简单部分性发作、复杂部分性发作、继发性全身性发作或这些发作的混合。EEG可正常，也可表现为单侧或双侧、同步或不同步的颞叶棘波、尖波和(或)慢波。在一个有13例受累者的癫痫家系中，10例表型为FS，3例表型为FS伴TLE，均发现相同的SCN1A基因错义突变(M145T)。在GEFS+家系中，也可出现FS伴TLE或仅表现为TLE。目前还发现一些非癫痫性疾病也有SCN1A基因突变，如家族性孤独症(FA)和家族性偏瘫性偏头痛(FHM)分别各有3例SCN1A基因错义突变报道。
- SCN1A基因型与表型相关性分析
SCN1A基因具有26个外显子，与癫痫相关的SCN1A基因突变分布于整个基因上且很少重复(图2)。
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SCN1A基因是Dravet综合征和GEFS+重要的致病基因。SCN1A基因突变类型包括错义、无义、缺失、插入和剪切部位的突变，错义突变仅引起个别氨基酸的改变，而无义突变和移码突变导致蛋白表达提前终止；剪切部位的突变、大片段的重复或缺失导致碱基重排，引起转录和翻译的异常，使蛋白表达减少或缺如，通道功能缺失，统称为截断突变。
临床表现的严重程度与SCN1A基因的突变类型有关，Dravet综合征SCN1A基因突变多表现为无义突变和框移突变，导致蛋白翻译的截断，故临床表型较重。
SCN1A基因错义突变导致表型的严重程度与突变发生的区域有密切关系，与Dravet综合征相关的错义突变多发生在编码的核心区(S5～S6)，目前在GEFS+家系中发现的SCN1A基因错义突变分布于整个基因，但大多数是在Na+通道核心区域以外的部位(S4～S6外)，电压感受区S4突变临床表型可为Dravet综合征或GEFS+。在其他的婴幼儿癫痫性脑病，如MAE、LGS和West综合征以SCN1A基因错义突变居多。
- SCN1A基因突变功能研究
电压门控Na+通道负责控制神经元和其他可兴奋细胞动作电位的上升支。Na+通道α亚单位蛋白编码基因SCN1A的突变可导致Na+通道的功能获得，如持续的Na+内流，也可导致Na+通道的功能缺失，如Na+通道密度减少，激活与失活的电压依赖性改变。
目前通过对人类不同发育时期Na+通道蛋白表达的研究发现，α亚单位蛋白高表达于生后7～9个月的海马和颞叶等大脑神经发育关键区域，可能提示与年龄依赖性癫痫的发生有关(如Dravet综合征)。
在绝大多数GEFS+家系中发现的SCN1A基因突变为错义突变，即氨基酸的替换。很多GEFS+表型与Na+通道的功能获得有关，因其引起了通道失活功能的受损，促使Na+持续内流。
在Dravet综合征中，SCN1A基因突变以截断突变多见，导致不能产生有功能的蛋白质，引起单倍体功能不足，导致α亚单位功能降低。
SCN1A基因同一位点的不同错义突变临床表型不同，如错义突变R1648H与GEFS+相关，错义突变R1648C与Dravet综合征相关，两者在体外人类突变模型中有相似的Na+持续流量效应，症状轻重差别却较大。说明在错义突变的病例中，调节基因在其致病机制中也起一定的作用。
在SCN1A基因突变功能研究中，Dravet综合征中SCN1A基因突变常导致Na+通道失活。
Sugawara等将Dravet综合征SCN1A基因的错义突变和无义突变(G979R、N985I、F1831S、R712X，R1407X、R1892X)转入HEK293细胞，通过膜片钳功能研究发现，细胞Na+电流明显减少，通道功能缺失；其中截断突变R712X、R1407X和R1892X可引起单倍体功能不足，通道表达量下降，导致通道活性的完全缺失。Dravet综合征相关的SCN1A基因突变R1648C与F1661S在体外突变模型中功能获得和缺失同时存在。
目前在细胞水平和动物模型水平上仍没有明确机制能解释SCN1A基因突变与癫痫综合征的相关性，但上述研究将进一步增强SCN1A基因突变作为癫痫综合征致病基因的可靠性。
- SCN1A基因突变筛查的意义
自发现SCN1A基因是癫痫的重要致病基因以来，随着对其突变相关癫痫综合征的深入研究，发现SCN1A基因突变存在表型异质性的特点。SCN1A基因突变最常见于Dravet综合征，80%的Dravet综合征患儿有SCN1A基因突变，对可疑病例早期进行SCN1A基因突变筛查，有助于早期明确诊断，指导临床治疗。某些抗癫痫药(如丙戊酸、托吡酯、氯硝西泮、左乙拉西坦)对部分患儿控制癫痫发作有效；但某些抗癫痫药(如拉莫三嗪、卡马西平、奥卡西平)可加重癫痫患儿抽搐。由于临床误诊，可能导致选药不当，使患儿癫痫发作加重。尽早对患儿进行SCN1A基因突变筛查，有助于早期明确诊断和指导治疗，从而避免因选药不当而加重癫痫发作。
注：原文“痫”为“癎”字。
参考文献：（略）