作者：刘晓蓉 赖锦星 刘柳 余璐 孙辉 舒江红 黎冰梅 廖卫平
单位：广州医科大学附属第二医院和神经科学研究所，广东省和教育部神经遗传和离子通道重点实验室
期刊：《实用医学杂志》
期别：2016年第32卷第11期
文章摘要：
目的 对Dravet综合征误诊误治的原因进行分析，以便提高对该病的诊治水平。
方法 对在我院近3年就诊经SCN1A基因检测确诊的Dravet综合征患者的病程进行分析，根据患者是否曾被误诊为其他癫痫综合征并使用钠通道阻滞剂错误治疗分为诊治正确组和误诊误治组，对两组的临床特征进行比较。
结果 共收集Dravet综合征患者35例，其中误诊误治组14例，误诊率为40.0％，被误诊为症状性局灶性癫痫最为常见。误诊误治组患者的平均起病年龄为（5.50±3.56）个月，平均确诊年龄为（83.57±105.62）个月。误诊误治组脑电图异常的比例、以部分性发作起病的患者比例、起病最初1年中发作频率、以无热发作为起病形式的患者比例、出现持续状态和簇集发作的患者比例均高于诊治正确组，但两组差异并无统计学意义。而误诊误治组中确诊前就有生长发育迟滞且有局灶性神经系统体征的患者比例明显高于诊治正确组（P＝0.005，P＝0.002）。
结论 Dravet综合征在临床上常被误诊，最常被误诊为症状性局灶性癫痫。确诊前有局灶性神经系统体征、伴有生长发育迟滞是其被误诊的重要原因，临床上应及时进行基因筛查以协助鉴别诊断。
Dravet综合征是1978年由DRAVET首次报道的严重癫痫性脑病，发病率为1/40000～1/30000，具有肌阵挛、偏侧阵挛、不典型失神、强直－阵挛等多种发作形式，伴有语言、运动发育迟滞或倒退，对发热敏感，治疗效果差。
目前已知该病是由SCN1A和PCDH19基因突变所致的遗传性癫痫，其中，67％～86％的患者具有SCN1A基因突变。由于其病情严重、表型复杂，疾病早期往往被误诊，并使用错误的抗癫痫药物治疗，从而导致医源性病情加重。
本研究对经SCN1A基因检查后确诊为Dravet综合征的患者进行分析，探讨其误诊误治的原因，以期提高对该病的认识和临床诊治水平。
- 对象与方法
1.1 研究对象
收集2013年1月至2015年12月在广州医科大学附属第二医院癫痫专科门诊就诊经SCN1A基因检查确诊为Dravet综合征的患者。Dravet综合征诊断标准参照DRAVET的标准，包括：
（1）1岁以内起病；
（2）早期发育正常；
（3）发作常为发热诱发，有热敏感性；
（4）有多种发作形式：全面性强直阵挛发作、肌阵挛发作、不典型失神发作、局灶性发作等；
（5）易出现持续时间较长的全身或半侧阵挛发作；
（6）起病后逐渐出现智力和运动发育落后或倒退，可出现共济失调和锥体束征；
（7）脑电图1岁以前正常，起病后渐出现全导棘慢波、多棘慢波或局灶性、多灶性癫痫样放电；
（8）多种抗癫痫药物疗效差。
1.2 SCN1A基因筛查
经过充分知情同意后，用EDTA抗凝管抽取患者外周血2mL，根据Ensemble检索的基因序列设计26对外显子及其编码区引物，采用PCR扩增和一代测序法进行SCN1A基因筛查，并对发现SCN1A突变的患者，抽取父母外周血验证突变来源。只有SCN1A基因突变筛查阳性的患者才纳入分析。
（检索地址：http://asia.ensembl.org）
1.3 分组
对于经过临床和基因诊断确诊的Dravet综合征患者，回顾其诊治过程，根据患者在确诊前是否曾被误诊为其他癫痫综合征并错误地使用钠通道阻滞剂（包括拉莫三嗪、卡马西平、奥卡西平、苯妥英钠）治疗分为诊治正确组和误诊误治组。比较两组患者的临床特征，分析可能导致误诊误治的原因。
1.4 统计学方法
采用SPSS11.0软件进行统计学分析。两组间比较采用t检验和χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。
- 结果
2.1 一般人口学信息
在2013年1月至2015年12月的3年间，经临床和基因诊断确诊Dravet综合征患者35例，其中男14例，女21例。平均年龄（7.65±7.72）岁，平均起病年龄（6.28±3.7）个月，平均确诊年龄（66.91±83.68）个月（1～336个月）。
2.2 误诊误治病例特征
在35 例Dravet 综合征患者中，有14 例（男3 例，女11 例）患者曾被误诊误治，占40.0％。其中被误诊误治为症状性局灶性癫痫9 例，Lennox-Gastaut 综合征（Lennox-Gastautsyndrome，LGS）4例，Doose 综合征1 例。
经过SCN1A基因检查后确诊，其中11 例为新生突变，1 例为父源性突变，1 例为母源性突变，1 例未能确认突变来源。7 例为无义突变、5 例为错义突变和2 例剪切位点突变。
在误诊误治的患者中，平均起病年龄为（5.50 ± 3.56）个月，而确诊年龄为（83.57 ± 105.62）个月，其中确诊最晚的1 例患者为28 岁。
尽管病程中绝大多数误诊误治患者的发作与发热关系密切（11/14，78.6％），但有5 例（35.7％）患者首次发作时并无发热。
从起病形式上看，以部分性发作起病的为7 例，占误诊误治患者的50.0％。起病最初1 年内发作3 次以上的13 例，占92.9％（13/14）。71.4％（10/14）的患者曾经有过癫痫持续状态或1 d 内簇集发作史。3 例患者有明确的围产期缺血缺氧，占15.0％（3/20）。
42.9％（6/14）的患者在确诊前就已经表现不同程度的生长发育迟滞，包括语言障碍、运动发育迟缓和智能障碍。9 例患者有局灶性神经系统体征，包括共济失调7 例，Babinski征阳性4 例。
有近一半（46.2％，6/13）的患者在影像学上有结构性损害，其中颞叶萎缩（包括一侧海马萎缩1 例，双侧海马萎缩2 例，弥漫性脑发育不良1 例，脑白质异常信号2 例）。
误诊误治的患者中，脑电图异常表现以局灶性异常为主，占78.6％（11/14），包括局灶性、多灶性癫痫样放电和局灶性慢活动。
2.3 误诊误治原因分析
对诊治正确组和误诊误治组的临床特征进行比较发现：两组患者的发作均与发热有密切相关性，约20％的患者有热性惊厥家族史，两组无明显差异。
误诊误治组患者以下因素虽高于诊治正确组，但由于样本量的限制，两组比较差异无统计学意义，包括：确诊年龄、脑电图异常的比例、以部分性发作起病的患者比例、以无热发作为起病形式的患者比例、出现持续状态和簇集发作的患者比例、有围产期异常的患者比例、起病最初1 年中发作频率＞ 3 次的患者比例。
而误诊误治组的患者中确诊前就有生长发育迟滞且有局灶性神经系统体征的患者明显高于诊治正确组（P ＝ 0.005，P ＝ 0.002）。见表1。
2.4 误诊误治典型病例介绍
患者女，6岁半。因发作性抽搐6年多来我院就诊。患者于1个月大时无明显诱因出现发呆，呼之不应，持续十余秒好转，频率为1～3次／d，未诊治。于6月龄无明显诱因出现无热惊厥，表现为发呆，几秒后出现意识丧失，四肢抽搐，持续1min左右缓解。
于外院诊断为局灶性癫痫，予丙戊酸口服液20 mg/（kg·d）治疗。于12月龄出现首次高热惊厥， 且出现癫痫持续状态住院治疗。加用托吡酯3 mg/（kg·d）治疗，仍反复在发热或不发热时出现上述抽搐发作，约1次／月。
于外院停服上述2种药物，改服左乙拉西坦20 mg/（kg·d），发作增多至2次／月，而后改服奥卡西平30 mg/（kg·d），患者出现突发全身抖动，数次每天。而后加服拉莫三嗪5 mg/（kg·d），上述发作无明显好转。且出现头向一侧偏转，一侧肢体抽搐，时左时右，持续数十秒缓解，7～8次／月。
于外院做EEG，提示双额长程高幅delta活动。减停奥卡西平、拉莫三嗪，改服丙戊酸口服液30 mg/（kg·d），发作减少至2次／月。
后再次加服拉莫三嗪，发作再次增加，而于5岁龄来我院就诊（治疗过程及对药物反应见图1）。
既往：患者母孕期间无异常，出生时曾有窒息抢救、缺血缺氧性脑病史。查体：语言发育落后，5岁仍不能讲完整的句子。重度智力低下（韦氏智力测试IQ为34分）。左侧上下肢轻度共济失调，左侧Babinski征阳性。余神经系统未见异常。
考虑诊断为Dravet综合征，发作类型为：非典型失神发作、偏侧阵挛发作（部分性发作）、肌阵挛发作、强直阵挛发作。
复查EEG为：双侧额叶局灶性癫痫样放电（图2）。头MR可见双侧海马萎缩。SCN1A基因检查结果为新生突变c.1870C＞G，p.Gln624fx（图3）。
经调整治疗方案为丙戊酸钠30 mg/（kg·d）、托吡酯3 mg/（kg·d）、氯硝安定0.025 mg/（kg·d），患者发作明显减少至1次／3～6个月，且均在发热时出现；语言能力明显改善。
- 讨论
Dravet综合征病情复杂且严重，在临床上常被误诊。而错误的诊断又导致错误的治疗，如使用钠通道阻滞剂类的抗癫痫药物，则导致发作增加。所以对误诊误治的原因进行分析，对提高诊治水平以及遗传咨询有重要意义。
本研究中，Dravet综合征患者被误诊误治的比例高达40.0％。被误诊为多种癫痫综合征，包括症状性局灶性癫痫、LGS、Doose综合征等，其中以误诊为症状性局灶性癫痫最为常见。在治疗过程中，对于部分性发作治疗的经典药物（如卡马西平、奥卡西平等）也常被使用。
本文中所介绍的典型病例中，患者在治疗过程中多次使用奥卡西平、拉莫三嗪导致发作明显增多，加重了神经功能损害。
Dravet综合征被误诊为局灶性癫痫的原因包括：
（1）尽管多数Dravet综合征患者以热性惊厥起病，但仍有28％～61％的患者起病时为无热惊厥，从而使医生忽略了该病的热敏性。
（2）Dravet综合征可以同时具有全面性和部分性发作，但其全面性发作以非典型失神和肌阵挛为主，这些发作类型发作时间短，往往在癫痫确诊之前容易被忽视，而直至患儿出现强直阵挛或偏侧阵挛（部分性发作）后，监护人或看护人才注意到患儿的异常。
（3）尽管光敏性是Dravet综合征的重要特征，但其只在19％有SCN1A基因突变的Dravet综合征患者中出现。当该特征不明显时，Dravet综合征的诊断往往容易被忽略。
（4）有些患者发作频繁、出现无热抽搐、以部分性发作为主，且可能具有出生史异常、局灶性体征、生长发育异常、EEG有局灶性异常，甚至头MR有局灶性损害，正如本文介绍的典型病例所提示的一样，这些都支持出生或围产期异常造成的症状性局灶性癫痫，所以容易造成误诊。本研究中具有局灶性体征和确诊前有生长发育异常的患者被误诊的比例更高也验证了这一点。
这就提醒我们：即使患者有出生史异常、局灶性体征和影像学异常，也不能完全排除Dravet综合征的诊断，应重视进行SCN1A基因突变的筛查，以便正确诊断。
在误诊误治的患者中，还有部分患者被误诊为LGS，而误使用对后者疗效较好的拉莫三嗪，从而引起病情加重。其误诊的主要原因为：
（1）二者均在婴幼儿期起病；
（2）有些患者病初的发作为无热惊厥，所以造成发作与发热无关的假象；
（3）Dravet综合征的患者有多种发作形式，而LGS是Dravet综合征起病同期具有多种发作形式的最常见的癫痫综合征。
（4）Dravet综合征的EEG表现可以出现全面性和局灶性异常，这点与LGS相似。
（5）LGS患者往往伴有生长发育迟滞和智能下降，而Dravet综合征的患者也可以出现类似表现。
二者重要的鉴别点为：
（1）LGS突出的发作形式为强直发作，而Dravet综合征很少有强直发作。
（2）LGS的EEG突变特征为棘节律和爆发抑制，而Dravet综合征不具有这样的EEG特点。
（3）Dravet综合征的患者尽管可以出现智能下降，但主要以语言障碍甚至语言倒退为主，而LGS表现为全面性智能减退，语言障碍并不突出。
而Dravet综合征被误诊为Doose综合征的主要原因是：
（1）Dravet综合征和Doose综合征的起病年龄重叠，均为婴幼儿期起病。
（2）Dravet综合征患者可以有肌阵挛和失张力发作，而后者为Doose综合征的最为常见的发作形式。
但临床上Dravet综合征既有全面性发作也有部分性发作，而Doose综合征主要为全面性发作外，基因诊断对二者的鉴别有重要意义。
综上所述，Dravet综合征病情复杂，对于热敏和光敏性特征不明显的患者，尤其是有局灶性症状和体征、较早出现生长发育异常的患者，以及影像学有局灶性非特异性异常、EEG有局灶性放电患者应该注意与症状性局灶性癫痫等相鉴别，尽早进行SCN1A基因筛查，以明确诊断，正确治疗。
参考文献：（略）