作者： admin

“无法预料且可能致命的长时间癫痫发作”、“药物效果不佳”、“对热敏感”、“照护水平要求高”、“急救能力要求高”等等都是Dravet综合征的标签。癫痫照护者时刻承担额外的精神压力和健康消耗，监控发作、应对急救几乎是家常便饭。 今年，深知其中艰难的卓蔚宝贝支持中心在疾病知晓日主题活动中，试水一个特别项目：我们引入国外的“喘息服务”概念并进行改良，让Dravet患者家庭能够在走出家门的同时，享受片刻的喘息。 喘息服务（Respite Care）可以追溯到20世纪四五十年代。1996年，在《英联邦伤残协议》中喘息服务被定义为“一种即时的短期的帮助性服务，其帮助对象包括为残疾人提供照护的家庭；社区中的残疾人”。 而对于Dravet综合征家庭来说，喘息服务意味着家长可以把孩子短暂托付给别人照顾，自己可以休息、放松和休整，这会对照护者的身心健康产生巨大的影响。 然而，刻板地将家长和孩子分开可能会造成孩子的不安，最终也无法达到让家长放松“喘息”的目的。因此，一种“改良版”喘息服务最终被设计出来：父母和孩子共同身处一个环境，但拥有不同的活动空间，既相互独立，又相对安心。 我们将它称为“卓蔚喘息驿站”。 卓蔚喘息驿站由相邻的两个活动空间中组成。初次试水，我们选择了酒店的两个相邻会议室。一间会议室是孩子们的游戏学习的空间，另一间则是大人们的喘息空间。 由于多数患儿患有不同程度的认知障碍以及害怕发热感染，Dravet综合征孩子们本就不多的社交更为受限。而在卓蔚喘息驿站里，特殊教育老师带领着孩子们参加融合课程或者游戏玩耍。几十个来自各地的小伙伴们相聚一起，没有旁人猜疑的目光、没有行动的束缚，一起交流，共同玩耍。 每个孩子都有一位特殊教育专业的志愿者1对1陪伴照顾，为了方便辨认以及快速联系家长，孩子身上都贴着写有自己名字的贴纸，并备注有紧急联系人的电话号码。除此外，具有急救能力的医疗志愿者在一旁随时待命，在两间会议室之外，更设有专门的“急救缓冲区”，备有急救药物、氧气瓶和心电监护设备。 而在紧邻的独立空间中，长期处于恐慌、焦虑、紧张状态的家长们也终于可以放松下来，由心理咨询师团队带领进行喘息疗愈，享受得来不易的片刻放松、释放、找回自我。家长们通过肢体舞动等疗愈方式，释放情感、寻找支持，修补、消除人生经历中的创伤和障碍。 “卓蔚喘息驿站”项目是国内首个罕见病团体发起的“喘息”活动，成功初次试水增加了我们的信心。对于Dravet综合征家庭来说，“好好休息并不是奢侈品，而是维持照顾角色的必要条件”。未来，我们期望能够在不同地区开展“喘息驿站”活动，让上万个Dravet综合征患者家庭都能从中得到片刻“喘息”。 ...

“赋能你我，从容生活”—Dravet综合征国际知晓日公益活动成功举办 来源：生命时报 2023年6月22日-23日，国际Dravet综合征宣传日“赋能你我，从容生活”主题活动在北京蓝地时尚庄园举办，本次会议有30个DS患儿家庭参与，患儿年龄从1.5-25岁，线下参会人数逾100人；线上观看直播讲座人数逾2000人。 Dravet 综合征(德拉韦综合征)是一种罕见的癫痫性脑病，国内患者人数推测约 5 万人，其不定期且可能致命的长时间发作、复杂棘手的共患病，严重影响患儿的身心健康及生活质量，也给患者家庭带来了沉重的精神和经济负担。 此次活动由卓蔚宝贝支持中心主办、北京融爱融乐协办，北京语言大学本、硕学生以及热心社会人士共同参与志愿服务。活动主要分为主题讲座、喘息疗愈、亲子交互等环节。 共患病管理：科学护理，主动康复 Dravet综合征(Dravet Syndrome，简称DS），原称婴儿严重肌阵挛癫痫(Severe Myoclonic Epilepsy of Infancy，SMEI)，是一种罕见的难治性癫痫综合征，位列国家第一批罕见病目录第105号，发病率为1/15700~1/40900。 DS患儿通常在1岁以内起病，主要症状为不定期的癫痫发作、发作类型多样化。Dravet综合征患者的癫痫发作具有容易持续和对热敏感等特点。癫痫持续状态会导致急性脑病甚至死亡等严重后果，死亡率达10%。此外，患者会出现不同程度的认知障碍、运动障碍和语言障碍。目前DS没有特效治疗方式，对医疗急救能力、患儿的家庭照护要求高，为DS家庭带来沉重负担。 主题讲座环节，北京大学第一医院儿科主任医师张月华教授做了“Dravet综合征的诊断和治疗”的分享。张教授介绍了Dravet综合征急救过程中的注意事项、Dravet综合征药物研发的最新进展，以帮助家长和照护者更好地应对癫痫发作，以高效合理的急救措施最大限度减少癫痫发作对患儿和家庭的负担。 北京儿童医院神经内科田小娟副主任医师做了“癫痫持续状态院前急救”为主题的分享，田医生系统介绍了DS患儿出现癫痫发作的多种原因，以及DS患者日常照护的实用技巧等内容。 目前，随着口颊粘膜给药剂型、院前止惊药物的上市，Dravet综合征等容易出现持续状态的癫痫患者，可以更便捷、更体面地开展急救。 此外，北京大学第一医院康复医学科主管治疗师秦伦做了“Dravet综合征步态异常的鉴别与干预”为主题的分享；北京语言大学语言康复学院谢晴晴博士分享了“儿童语言障碍的识别与居家干预”相关内容。 值得一提的是，本次活动上，卓蔚宝贝支持中心发起的Dravet综合征疾病负担调查正式启动。北京大学医药管理国际研究中心研究员、卓蔚宝贝支持中心Dravet综合征疾病负担调查项目研究者韩晟对这一项目做了介绍，让各地区DS家长骨干了解本次调查的相关情况，共同为DS患者和家庭争取更多的支持和关注。 “喘息”活动初试水：走出家门，看见更大的世界 最早的喘息服务（Respite Care）可以追溯到20世纪四五十年代。1996年，在《英联邦伤残协议》中喘息服务被定义为“一种即时的短期的帮助性服务，其帮助对象包括为残疾人提供照护的家庭；社区中的残疾人”。对于每一个DS家庭，他们同样需要类似这样的“喘息服务”。 因为害怕感染、害怕发热，一些普通人看起来平常的活动比如户外活动、长途旅行，对DS家庭来说都是一项艰难的任务。再加上社会大众对癫痫的不了解，很多人对癫痫病人敬而远之，DS家庭利用本就被疾病压缩的社交时间开展社交活动变得更为艰难，部分家庭甚至断绝了生病之前亲戚、朋友的社交网络。 卓蔚“喘息驿站”项目是国内首个罕见病团体发起的“喘息”活动，这次“喘息”活动，帮助DS家庭将患儿短暂托付给他人，使照护者个人得到放松、休整身心。来参加活动的家庭中，有很多是孩子患病后的第一次长途旅行。 这次的“喘息”活动内容丰富，包括端午主题融合教育课、社交流戏课、创意美术课、气排球课等，以为照护者赋能，带患儿体验不一样的生活。参与家庭不仅获得“喘息”机会，同时树立了走出家门、正常生活的自信心，传递出积极用药、科学护理、主动康复的理念。 值得一提的是，卓蔚骨干家长的影响力非常大。他们共性突出：乐观向上、勇于尝试新药物、新疗法，积极配合急救、康复。通过对他们赋能，他们能更好更快地聚集更多病友，掌握必要的用药、护理方法，更积极主动地配合治疗，努力促进药物可及性。 借此活动也呼吁各方：解决疾病的照护负担需要多方努力，家庭照护管理、药物可及性、照护者关爱支持缺一不可。 ...

FDA(美国食品药品监督管理局)药品安全沟通： FDA提醒抗癫痫药Onfi（氯巴占）会引起严重皮肤反应，并已批准更改该药物标签 安全通告 [2013年3月12日] FDA提醒民众，抗癫痫药物Onfi（氯巴占）会引起罕见的但却很严重的皮肤反应，可能导致永久的伤害和死亡。我们已批准更改Onfi药物标签和病人用药指南，描述了出现这些严重皮肤反应的风险。服用该药的患者如果出现皮疹，皮肤起泡或剥落，口腔溃疡，或麻疹，需要立即就医。如果病人开始出现皮疹，医护人员应停止其使用Onfi，并考虑采取替代疗法，除非皮疹已经被证实与服用该药无关。 这些罕见但却很严重的皮肤反应，被称为史蒂文斯-约翰逊综合征(SJS)和中毒性表皮坏死松解(TEN)，可能在服用氯巴占的治疗期间随时发生。但是，在治疗的前8周或停用后重新开始服用时，出现皮肤反应的可能性更大。FDA报道的系列病例中的所有SJS和TEN病例都住院接受治疗，其中1例失明，1例死亡。 Onfi是一种苯二氮卓类药物，与其他药物联合使用，用于治疗Lennox-Gastaut综合征导致的非常严重的癫痫发作。其他苯二氮卓类药物通常不会导致严重的皮肤反应。 病人在决定停止服用Onfi之前应该首先咨询他们的医疗专业人员。突然停用氯巴占会引起严重的戒断问题，如癫痫持续状态， 幻觉（听到或看到不真实的东西），颤抖，紧张，胃或肌肉痉挛。 Onfi药品标签已被修订，在提醒和预防及用药指南部分增加了关于严重皮肤反应风险的信息。 关于Onfi(氯巴占) Onfi被批准和其他抗癫痫药物联合使用来辅助治疗2岁及以上Lennox-Gastaut综合征(LGS是一种非常严重的癫痫)患者。 从2011年10月被批准使用到2013年9月，大约31，000名患者从美国门诊零售药店获得了氯巴占处方。根据美国的销售额分布数据，大部分氯巴占（销售额的82%）被配送到美国门诊零售药店。 在其他国家，该药被用来治疗焦虑和癫痫发作，四十多年以来以不同品牌名称进行销售。 患者和照料者须知 服用氯巴占会引起严重的皮肤反应，这些皮肤反应称为综合征和中毒性表皮坏死松解，可导致永久性伤害和死亡。 -患者服用Onfi后，如果出现皮疹、皮肤起泡或剥落、口腔溃疡或麻疹，应立即去医院就诊。 --患者必须在医护人员的专业指导下，才能减停氯巴占。突然停用氯巴占会引起严重的戒断问题，如癫痫持续状态、幻觉（听到或看到不真实的东西），颤抖，紧张，胃或肌肉痉挛。 --如果您对氯巴占或其他抗癫痫药物有任何疑问或关注，请咨询您的医护人员。 --仔细阅读医生处方上的患者用药指南。 --使用本页底部的FDA联系信息，向FDA医疗观察项目报告氯巴占的副作用。 医护人士须知 --氯巴占可引起严重的皮肤反应，如史蒂文斯-约翰逊综合征和中毒性表皮坏死松解症。 --患者应密切监测的体征或症状，特别是在使用该药治疗的前8周或暂停后再次服用时。 --应告知病人严重皮肤反应的体征和症状，并告诉他们一旦出现皮疹或任何其他过敏体征时立即就医。 --服用氯巴占后一旦出现皮疹，除非皮疹被证实与药物无关，否则应在皮疹开始时停止使用。如果体征或症状表明皮肤反应严重，则应继续停用氯巴占并同时考虑替代药物。 --在评估患者是否由于药物引起皮肤反应时，首先应考虑氯巴占，以及其他已经被认为有关联的药物。其他一些抗癫痫药物也会引起严重的皮肤反应，医护人员在调整抗癫痫药物时应该考虑这一点。 --医护专业人员应鼓励病人阅读他们收到的每一张处方药的服用指南。 --涉及Onfi的不良事件应报告给FDA医疗观察计划，使用本页底部的联系FDA框中的信息。 资料汇总 FDA审查了FDA不良事件报告系统(FAERS)数据库、医学文献和Onfi制造商(Lundbeck)提交的信息，以证明Onfi（氯巴占）和严重的皮肤反应史蒂文斯-约翰逊综合征(SJS)和中毒性表面坏死松解症症之间的联系。因为FAERS是自发和自愿报告药物不良反应的系统，所以不能计算出与Onfi相关的的确切发生率。 FDA在FAERS鉴定了20例（6例美国病例和14例病例）。文献中又发现了一例TEN。美国6起病例中有5例是儿童。所有的病例都入院接受治疗，最终1例失明。死亡的那一例被认为可能与Onfi有关。19例报告使用了与相关的一种或多种伴随药物，包括其他抗癫痫药物(N=18)、β-内酰胺抗生素(N=3)或磺胺嘧啶(N=2)。医学文献报告了一位患者只接受过Onfi单药治疗。虽然一些患者之前接受过或同时使用的一种药物会增加的风险，但有许多证据表明，Onfi是这些病例中出现严重皮肤反应的可能原因。患者已接受其他可疑药物治疗，持续时间较长，但未导致，在提供特定时间信息的17例中，14例的nfi启动与严重皮肤反应发展之间（在两个月内）存在密切的时间关系。此外，许多案例中，患者在停服Onfi后有所改善，某些病例继续或重新启动其他可疑药物后病情有所改善。 总之，FDA已经批准了的最新药品标签，其中包括警告和预防措施声明，以及在药品指南中添加描述严重皮肤反应风险的内容包括。服用氯巴占的患者如果出现皮疹、皮肤起泡或剥落、口疮，应立即寻求医疗治疗，并咨询他们的医护人员。严重的皮肤反应可能发生在Onfi治疗期间的任何时候，但更有可能发生在治疗的前8周内，或暂停后重新开始。一旦出现皮疹的迹象，除非明确排除药物相关的，应暂停服用。如果体征或症状表明皮肤反应严重，则应继续停服Onfi，并选择其他治疗药物。 编译：北京优优妈妈 校核：北京大学第一医院儿科 杨莹博士 ...

氯巴占 氯巴占是苯二氮䓬类抗癫痫药及抗惊厥药，对复杂部分性发作继发为全面性强直-阵挛发作效果较好，是Dravet患儿的常用药物，鉴于语言和专业性的限制，患儿家长对于药品的不良反应，注意事项等相关信息获取有限，而医生在指导用药时没有时间将这些详细信息一一交待，因此我们把应用氯巴占时应该注意的事项做一下总结介绍。 药动学 本药口服吸收快而完全。服药1-3小时后达血药峰浓度，如一日用药30mg，约6日达稳态血药浓度。血浆蛋白结合率约为90%。本药经肝脏代谢，代谢产物N-去甲基氯巴占同样有抗惊厥作用，作用强度为本药的2/3。本药半衰期为60小时。 特殊人群 1. 儿童：2岁以下儿童用药的安全性和有效性尚未建立。 2. 轻度和中度肾功能损害患者不需要剂量调整。 3. 肝损害对氯巴占药动学的影响，目前的研究还很有限。建议轻度至中度肝功能损害患者调整剂量应用。关于严重肝损害患者的信息不足。 不良反应 1. 血液疾病：贫血，嗜酸性粒细胞增多，白细胞减少，血小板减少； 2. 眼睛疾病：复视，视力模糊； 3. 胃肠道：腹胀、腹泻、口干、恶心、呕吐、流涎； 4. 肾和泌尿系统疾病：尿潴留； 5. 呼吸障碍：呼吸抑制； 6. 代谢/内分泌系统：体重增加、溢乳； 7. 肌肉骨骼系统：肌无力； 8. 神经系统：嗜睡、头晕、共济失调、头痛、失眠、晕厥； 9. 精神系统：镇静、焦虑、抑郁、易怒、谵妄、幻觉； 10. 皮肤系统：皮疹。上市后还有严重皮肤反应[包括史-约综合征（SJS）和中毒性表皮坏死松解症（TEN）]的报道； 11.  其他（1）长期服用本药还可出现进行性耐受。（2）停药反应：在停药的8-10日内可出现失眠、紧张、不安、焦虑、惊恐、出汗、恶心、呕吐等。（3）困倦、虚弱。有出现言语障碍的个案报道。 药物相互作用 药物-药物相互作用 1. 西咪替丁：合用可使氯巴占的浓度-时间曲线下面积（AUC）增加，消除半衰期延长，也就是药物在体内的留存时间会延长，如果长期同时应用，需要延长给药间隔。 2. CYP2C19（肝药酶）抑制剂：可引起本药的血药浓度显著升高，导致本药活性代谢产物在体内蓄积，增加剂量相关的不良反应的风险，本类药物有很多，常见的有：氟康唑、奥美拉唑、埃索美拉唑、西咪替丁、异烟肼、酮康唑、红霉素、磺胺类，合用时应注意监测本药及其代谢产物的血药浓度。 3. 巴比妥类药物、中枢性肌松药、阿片类镇痛药、水合氯醛等：合用可使中枢抑制和呼吸抑制作用增强。 4. 磷苯妥英（为苯妥英的前体药）、苯妥英：合用可能会增加苯妥英毒性。 5. 左乙拉西坦：不会影响本药及其代谢产物去甲基氯巴占的血药浓度。 备注：群体药代动力学分析结果表明，丙戊酸钠、苯巴比妥、苯妥英和卡马西平这些抗癫痫药对氯巴占或n -去甲基氯巴占的稳态药代动力学没有显著影响。 药物-食物相互作用 1. 咖啡因：较高剂量的咖啡因（500mg，相当于4杯或更多咖啡）可降低本药的镇静和抗焦虑作用。 2. 酒精：合用可使中枢抑制和呼吸抑制作用增强。 3. 与食物一起服用或者碾碎服用不影响氯巴占的吸收。 注意事项 1. 氯巴占会导致嗜睡和镇静。在临床试验中，所有有效剂量都可能引起嗜睡或镇静，一般来说，在治疗的第一个月即开始出现，可能随着治疗的继续会减弱，因此在用药的初期我们应该特别特别关注孩子状况，尽量不要做有可能引起危险的运动。 2. 戒断症状。本药不可突然停药，突然停药可能导致癫痫发作，服药剂量越高，出现戒断症状的风险越大，因此应遵医嘱逐渐减少服药剂量，直至停药。 3. 严重的皮肤反应。包括史-约综合征（SJS）和中毒性表皮坏死松解症（TEN）。这两种严重的皮肤过敏反应是每一种抗癫痫药都可能发生的，发生率低，但是后果严重，初始症状主要是皮疹、红斑，因此，在加用每一种抗癫痫药的初期我们都要观察孩子的是否有皮肤的过敏反应，出现皮疹，及时就医，如出现SJS或TEN的症状或体征，应立即停用本药并采用替代疗法。 4. 交叉过敏。本药与其他苯二氮䓬类药物可能存在交叉过敏。 5. 增加患者的自杀念头或自杀行为的风险。相对发生概率较小，并且不能和疾病本身或者共用的其它药物的作用区分。 6. 有长期使用本药出现药物耐受和对癫痫发作控制无效的报道。 监测指标 1. 用药期间应定期监测全血细胞计数（血常规）。 2. 监测肝、肾功能。 贮藏 室温（20-25℃）下保存。 【参考文献】 1.FDALabel(2018-06-15)-ONFI(Clobazam Tablets,Oral Suspension) (Lundbeck) 链接：美国食品药品监督管理局 https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/202067s005,203993s007lbl.pdf 原创 河北赛赛妈 ...

司替戊醇 司替戊醇（Stiripentol），是一种新型抗癫痫药物，与氯巴占联用于治疗Dravet综合征相关的癫痫发作，在欧洲、美国和日本等国家被授予“孤儿药”的地位。在临床上司替戊醇联合氯巴占、丙戊酸钠使用往往能取得不错的效果，因此尽管国内没有上市，代购价格昂贵，很多家长还是选择了这个药物，这次我们就来解读一下司替戊醇的说明书，列出家长们比较关注的信息，方便大家参考。 【适应症】 司替戊醇用于治疗已服用氯巴占的2岁及以上Dravet综合征（DS）患者的癫痫发作。没有临床数据支持使用司替戊醇作为单一治疗Dravet综合征的药物。 【用法用量】 1. 给药剂量：司替戊醇的推荐口服剂量为50mg/kg/日，分2或3次给药（即，16.67mg/kg/日3次或25mg/kg/日2次）。如果根据现有的剂量无法达到确切的剂量，则尽可能接近实际所需剂量，为使剂量准确，可联用两种规格的制剂。推荐的最大总剂量是3000毫克/天。 起始给药方式：司替戊醇用量应逐步递增，从20mg/kg/天开始，一周后加到30mg/kg/天，再持续1周。之后剂量的增加方式和年龄有关： 6岁以下儿童应在第3周增加20mg/kg/天，从而在三周内达到50mg/kg/天的推荐剂量； 6岁至12岁以下儿童每周应增加10mg/kg/天，从而在四周内达到50mg/kg/天的推荐剂量； 12岁及以上的儿童和青少年应每周增加5mg/kg/天，到临床判断的最佳剂量。 50mg/kg/天的剂量是基于现有的临床研究结果推荐的，也是目前关键研究中评估的唯一剂量，目前没有给药剂量大于50mg/kg/天时的安全性数据。 目前尚无临床研究支持司替戊醇作为单药治疗Dravet综合征。 2. 停药：与大多数抗癫痫药物一样，如果停用司替戊醇，应逐步减量直至停药，避免出现戒断反应，以降低发作频率增加和癫痫持续状态的风险。如果临床需要快速停用司替戊醇，建议进行适当监测。 3. 服药方法：司替戊醇胶囊应随餐服用，不得压碎或打开。干混悬剂用100ml水溶解后立即随餐服用，之后用25ml水涮洗容器并饮尽。 4. 漏服药物：若漏服药物，应尽快补服；若接近下一次用药时间，则无需补服，按原计划服用下一次药物，剂量无需加倍。 【特殊人群】 儿童：司替戊醇用于治疗已服用氯巴占的2至18岁患者伴Dravet综合征发作的安全性和有效性已得到证实。数据来源于2个中心的双盲随机（安慰剂对照）临床试验。2岁以下儿童患者的安全性和有效性尚不明确。 孕妇和哺乳期：随访和临床数据表明，司替戊醇对于人类胎儿和哺乳幼儿有风险，具体数据不详；动物实验表明司替戊醇对胎儿有致畸作用，甚至导致胎儿死亡，哺乳期会导致幼崽体重下降，大剂量影响发育。 老年人：≥65岁的老人和年轻患者比较对本药的应答是否存在差异尚不明确，使用时应考虑年龄相关性肝肾功能异常。 目前暂没有关于司替戊醇在肾损害患者中的药代动力学和代谢的正式研究。由于司替戊醇代谢物主要通过肾脏消除，因此不推荐本药用于中度或重度肾功能损害者。 目前暂没有关于司替戊醇在肝损害患者中的药代动力学的正式研究。因该药主要由肝脏代谢，不推荐用于中度或严重肝损伤者。 【不良反应】 本药与氯巴占联用可能出现的不良反应如下： 常见的不良反应：嗜睡；食欲和体重下降；躁动；共济失调；肌张力降低；恶心；震颤；构音障碍；失眠；中性粒细胞减少和血小板减少。 可能出现的严重不良反应：嗜睡；食欲和体重下降；中性粒细胞减少和血小板减少；脱瘾症状；自杀行为和意念（1/500）。 不良反应的处理方法： 若出现嗜睡，可将氯巴占的用量减少25%；若嗜睡持续存在，可将氯巴占的用量再减少25%，并调整合用的其他具镇静作用的抗惊厥药物的剂量。 若出现严重的食欲减退和体重降低，部分患者可将合用的丙戊酸的周剂量减少30%。 【药物相互作用】 其他中枢神经系统抑制药：合用可增加镇静和嗜睡的发生风险。 氯巴占：合用可升高氯巴占及其活性代谢产物的血药浓度，可能增加氯巴占相关不良反应的发生风险。若合用时发生不良反应，减少氯巴占的剂量。 强效CYP1A2、CYP3A4、CYP2C19诱导药（如利福平、苯妥英、苯巴比妥、卡马西平）：合用可能降低本药的血药浓度，因此应避免合用，必须合用时应调整剂量。 体外研究显示，本药为CYP1A2、CYP2B6、CYP3A4的抑制药和诱导药，与CYP1A2底物(如茶碱、咖啡因)、CYP2B6底物(如舍曲林、塞替派)或CYP3A4底物(如咪达唑仑、三唑仑、奎尼丁)合用时应根据临床情况考虑调整合用药物的剂量。 因本药可能抑制酶或转运体的活性，与CYP2C8、CYP2C19底物(如地西泮、氯吡格雷)、P-糖蛋白底物(如卡马西平)或乳腺癌耐药蛋白(BCRP)底物(如甲氨蝶呤、哌唑嗪、格列本脲)合用发生不良反应时，应考虑减少合用药物的剂量。 药物-酒精/尼古丁相互作用：合用可增加镇静和嗜睡的发生风险。 司替戊醇空腹服用时，胃酸可使其迅速降解，故司替戊醇须随餐服用，但不得与牛奶、奶制品、果汁同服。 【药效学】 本药抗惊厥的确切机制尚不明确，可能的作用机制包括γ-氨基丁酸(GABA)A受体介导的直接效应，以及抑制CYP活性从而升高氯巴占及其活性代谢产物血药浓度的间接效应。 【药动学】 吸收：本药达峰的中位时间为2~3小时。 分布：蛋白结合率为99%。 消除：司替戊醇的消除半衰期为4.5至13小时，随着剂量增加（500mg、1000mg和2000mg）消除半衰期延长。 代谢： （1）≥65岁、种族、肾和肝损害者：对司替戊醇药代动力学的影响尚不清楚。性别对本药的药代动力学无显著影响。 （2）儿童：儿童DS患者（年龄中值为7.3岁）联用本药、丙戊酸和氯巴占，司替戊醇的表观清除率和分布体积与体重有关，消除半衰期由10kg体重时的8.5小时增至60kg体重时的23.5小时。 【禁忌】 尚不明确 【注意事项】 停用本药时应逐渐减量，以降低癫痫发作频率增加和癫痫持续状态的发生风险。若需迅速停药（如出现严重不良反应），应进行适当监测。 抗癫痫药（AEDs，包括本药）可增加出现自杀想法或行为的风险，用药期间应监测患者是否出现抑郁或抑郁恶化、自杀想法或行为、情绪或行为的异常改变。 本药可致嗜睡，用药期间从事需精神警觉的工作（如驾驶或操作危险机械）应谨慎。 苯丙氨酸：每250mg本药干混悬剂含1.4mg苯丙氨酸，苯丙酮尿症（PKU）患者使用本药干混悬剂时应计算苯丙氨酸的日摄入量。 【监测指标】 开始本药治疗前应进行血液学检查，用药期间每6个月监测一次。 监测儿童的生长情况。 【贮藏】 胶囊和干混悬剂均需在室温（20-25℃）干燥避光条件下保存，短时保存可放宽到15-30℃；药物尽量放在原包装中，以保证避光。 【参考文献】 1. FDALabel(2018-08-20)-DIACOMIT(Stiripentol Capsules， Powder for Oral Suspension)(BIOCODEX) 链接：美国食品药品监督管理局 https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/206709s000,207223s000lbl.pdf 文字整理：赛赛妈妈 ...

国内患者分布情况 发病率 发病率是指一定期间内，一定人群中某病新发生的病例出现的频率。 文献报道，Dravet综合征发病率为1/40000-1/20000。从1997年到2018年，中国新生儿总计37077.9万人。所以按照上述发病率计算，这22年来，Dravet综合征患者人数理论上有9270~18539人。 需要说明的是，这一数据只能帮大家大致估算病友群体数量级，我国尚未针对Dravet综合征开展流行病学调查研究，因此，存在发病率与国外比例并不相同的可能。因此，并不能准确反映我国到底有Dravet综合征患者。     各城市Dravet患者理论数量 按照人口新增率12‰、发病率1/30000计算，新增一个Dravet患者需要在250万人的人口基数中。未列出城市，每年新增患者数量理论上少于1.5人。 你找到同一个城市、同病相连的他们了吗~ 统计 / 北京甜妈 复核 / 北京甜爸 ...

作者：刘家雯　操德智 通信作者：操德智,Email:caodezhi888@aliyun.com 作者单位：518038汕头大学医学院附属深圳市儿童医院神经内科（刘家雯、操德智）；515041 汕头大学医学院（刘家雯） 本文刊发于 中华实用儿科临床杂志，2018，33(24):1913-1917. 摘要和关键词 摘要Dravet综合征是婴幼儿期起病的一种癫痫性脑病，多数患者抗癫痫药物治疗疗效欠佳，但随着新型抗癫痫药物的不断问世，为Dravet综合征的治疗提供了更多选择。近年来，随着非药物治疗手段的增多，神经调控术、生酮饮食等方法也被证实对Dravet综合征患者有不同程度的作用。现对Dravet综合征治疗的最新研究进展进行详细阐述，同时对Dravet综合征患者的神经心理损伤的治疗及如何预防和处理Dravet综合征患儿出现癫痫性猝死、癫痫持续状态进行介绍。 关键词Dravet综合征；药物治疗；生酮饮食；癫痫性猝死；癫痫持续状态 Dravet综合征（Dravet syndrome,DS）是一种婴幼儿期起病的遗传性癫痫性脑病，既往称为婴儿严重肌阵挛癫痫（severe myoclonic epilepsy in infancy,SMEI)，由法国医师Dravet于1978 年首次报道，之后研究发现并非所有DS患儿都会出现肌阵挛发作，因此国际抗癫痫联盟于2001年统一更名为Dravet综合征［1］。本病发病率为1/40 000～1/20 000，男女比例为2∶1，约占小儿各型肌阵挛性癫痫的29.5%，占3岁以内婴幼儿癫痫的8%［2］。DS患者有以下临床特点：首次发作多见于1岁以内，多以热性惊厥起病，发作持续时间较长；1岁以后出现多种形式癫痫发作和精神发育落后；发作具有热敏感性；脑电图（EEG）早期正常，以后出现全导或局灶放电；70%～80%的患者可发现SCN1A基因突变；多数患者多种抗癫痫药物（AEDs）治疗疗效欠佳；大多数患者会出现认知功能障碍，50%的患者智力受到严重损伤，生活自理能力差；本病预后较差，随年龄增长日间发作和肌阵挛发作频率倾向于减少，高热、感染的诱发效应持续存在［3-6］。Sakauchi等［7］调查表明DS病死率为10.1%，其中53.0%出现不明原因癫痫性猝死，36.0％出现癫痫持续状态（status epilepticus,SE)导致死亡。目前治疗DS的一线药物为丙戊酸（VPA）、托吡酯（TPM）；同时可联合使用氯巴占（CLB）、司替戊醇（STP）、左乙拉西坦（LEV）、氯硝西泮等辅助添加治疗［8］。卡马西平、氨己烯酸、奥卡西平、拉莫三嗪、高剂量静脉给予苯巴比妥等用于治疗DS无效，部分患者发作反而加重［9］。近年来，随着新型AEDs，如吡仑西奈（PER）、布瓦西坦（BRV）、大麻二酚（CBD）、芬氟拉明（FFA）等不断出现， DS的药物治疗出现了更多选择［10］。同时随着非药物治疗手段越来越多，神经调控术、生酮饮食（KD）等方法也被证实对DS患者有不同程度的作用。现就DS的药物与非药物治疗及相关并发症的预防和处理进行综述。 药物治疗 1.1　VPA　VPA为临床广泛使用的一线广谱AEDs，对全面性及局灶性发作均有效。在回顾性研究中发现22.2%～48.0％的DS患者VPA治疗后癫痫发作频率减少≥50％［11］。主要不良反应有高氨血症、肝毒性、血小板减少症，需定期监测血小板计数和肝功能，特别是在年幼患儿中。VPA在人体内的血药浓度有明显个体化，与剂量不呈正相关，因此需监测血药浓度。VPA的不良反应是限制其应用的因素之一，未来研究的方向应主要针对如何减轻及预防其不良反应。 1.2　CLB　CLB是新型1-5苯二氮?类化合物，该药物抗癫痫机制被认为通过对γ-氨基丁酸A型受体［GABA（A）］的正性异构调节，来调节γ-氨基丁酸能的神经传递，并增加GABA和谷氨酸载体表达。有回顾性研究显示，CLB与VPA及TPM联合治疗DS，有效率达88.88％,平均发作减少73.0%［11］。此外，相关研究表明CLB与STP联合治疗DS时，STP可使CLB水平增加，导致CLB的抗癫痫作用增强，联合使用时应需注意药物剂量［12］。常见不良反应有呕吐、便秘、嗜睡、共济失调、流涎、精神亢奋。CLB与传统苯二氮?类化合物相比不良反应轻，耐受性良好，有望成为苯二氮?类药物中首选添加治疗药物，尽管CLB常与其他药物联合用于治疗癫痫患者并可能有效，但目前其在DS中尚未得到充分研究。 1.3　TPM　TPM是具有多种作用机制的AEDs，其治疗DS的疗效在很多研究中已被证实［13-14］。Krll-Seger等［15］回顾性评估了36例接受TPM治疗的DS患者，结果显示78％的患者全身强直阵挛发作（generalized tonic and clonic seizure,GTCS）和SE频率减少了50％以上，17％可维持癫痫完全缓解状态至少4个月，表明TPM可用作DS患者的辅助治疗，且TPM在最难治疗的患者中可带来额外的疗效，包括那些对STP疗效不佳的患者。常见不良反应有嗜睡、食欲不振、体质量下降。目前还需大量临床对照研究来评估这种药物在DS患者早期应用的疗效及耐受性。 1.4　LEV　LEV是新型AED在临床上应用越来越广泛。LEV是毗咯烷酮衍生物，具有生物利用度高、蛋白结合率低、肝脏代谢少、能快速获得血药浓度和药物相互作用小的特点。其抗癫痫作用主要通过结合突触囊泡蛋白2A（syna-ptic vesicle protein 2A，SV2A）来调节神经递质的释放，可选择性地抑制癫痫样突发放电的超同步性和癫痫发作的传播，以此控制癫痫的发作［16］。有回顾性研究表明LEV治疗DS的反应率仅为 11%～30%［11,17］。但，国外有研究指出LEV对认知有广泛的正向作用，特别是对于已出现认知损害的患儿［18］。常见不良反应有嗜睡、乏力、头晕，一般都耐受良好，但其使用可能受到行为不良反应的限制，包括情绪不稳、易怒、攻击性及不常见的抑郁症。目前还需大量临床对照研究评估LEV用于DS治疗的有效率及对患者EEG、智力改善情况，提供临床指导意义。 1.5　STP　STP目前主要作为DS的辅助添加用药，STP的功效可能与其可抑制细胞色素P450系统，导致其他AEDs血浆浓度增加有关，也可能与其能激活γ-氨基丁酸α3亚单位受体从而抑制神经传递的正调节有关［19］。Inoue等［20］对23例DS患者应用STP进行辅助治疗，在治疗早期GTCS减少超过50%者占61%，晚期48%的患者发作频率减少超过50%，表明STP不仅能减少发作频率和持续时间，且对DS患者的认知功能有一定程度的改善作用。Cao等［21］在DS小鼠模型中测试STP对热诱导发作的疗效，结果表明在STP可有效控制1月龄小鼠的热诱导发作，但对5月龄以上小鼠无明显效果，添加治疗时对1月龄小鼠可通过抑制CLB代谢而增强CLB的疗效。Wirrell等［22］在美国对82例接受STP治疗的DS患者进行了回顾性研究，结果显示STP可明显缩短DS患者癫痫发作持续时间，对于避免急诊就诊、SE及由于长期癫痫发作导致的死亡而言意义重大。Chiron和Dulac［23］对500 多例DS 患者应用STP治疗，最后认为STP可能成为治疗DS 的首选药物。常见不良反应有恶心、腹痛、嗜睡、运动失调、食欲不振、体质量增加或减轻等，通过调整其他AEDs或STP剂量后，大多不良反应可减轻甚至消失。STP辅助治疗DS的疗效已得到证实，但能否成为DS的一线或单独用药还需大量随机对照试验系统评价其治疗DS的有效性及安全性。 1.6　溴化物（Bromides）　溴化物以溴化物盐的形式存在，包括溴化钾、溴化钠和溴化铵。确切的作用机制尚不清楚，但推测溴化物作用于GABA(A)受体的氯通道，引起超极化。Lotte等［24］对32例接受溴化物治疗有SCN1A突变的DS患者进行回顾性分析，经过12个月治疗后，47%的患者发作频率减少≥75％，不良反应通常较少，包括皮疹、嗜睡和食欲下降，并得出结论：溴化物在治疗有SCN1A突变的DS患者中是有希望的。 1.7　CBD　来自大麻植物的衍生物,长期以来被用作许多疾病的治疗方法，有报道表明大麻提取物可减少癫痫发作［25］。近年来，媒体对药物难治性癫痫特别是DS患者大量使用非纯化医用大麻如CBD和四氢大麻酚的益处产生了巨大兴趣［26］，但文献中很少有报道评估大麻类在DS中的疗效。其中四氢大麻酚和CBD是最广泛研究的。Devinsky等［27］对25例DS患者进行了研究，他们接受了纯度＞99％的纯油基大麻二酚提取物辅助治疗， 经3个月治疗后，总体癫痫发作频率减少了63％，16％的患者癫痫发作完全缓解。不良反应包括嗜睡、食欲下降、疲劳、腹泻、血小板减少症，大多数不良事件是轻度或中度和短暂的，最常见的严重不良事件是SE。多项动物研究表明，四氢大麻酚具有抗惊厥作用［28］，但其他研究未能证实类似的结果，其在青少年和成人中的不良反应包括认知障碍和慢性精神障碍，目前，儿童使用四氢大麻酚没有足够的安全性研究。当前仍缺乏关于含有四氢大麻酚和CBD的大麻产品的安全性或有效性的临床随机对照试验。 1.8　FFA　FFA是一种苯丙胺类药物，可通过破坏囊泡储存和逆转血清素转运功能而释放5-羟色胺。过去曾被用作抗肥胖治疗的一部分，由于其可能导致的心脏风险（心脏瓣膜疾病、肺动脉高压）曾从市场上撤出［8］。后在比利时的一项FFA治疗难治性癫痫小型研究中，只有2例出现轻度心脏瓣膜增厚，且无进展［28］，因此芬兰颁发法令允许将FFA作为试验性AEDs用于难治性癫痫。Ceulemans等［29］报道了12例DS患者在治疗中添加FFA后的临床结果，随访时有10例（83％）患者坚持使用，平均治疗时间为11.4年，有6例（50%）患者在治疗开始或重新开始后 3 d 内即实现癫痫发作缓解，7例（58％）无癫痫发作超过1年。同时从未观察到肺动脉高压，只有2例患者发生瓣膜增厚，均被确定为轻度，临床无意义。这些数据表明FFA对难治性癫痫的积极作用可能超过已知的心血管风险。因此建议使用FFA联合定期临床和心脏随访来治疗DS。但还需进一步的研究来确定这种药物用于治疗DS的有效性。 1.9　PER　PER是一种α-氨基-3-羟基-5甲基-4-异唑丙酸（AMPA)受体拮抗剂，通过抑制突触后AMPA受体谷氨酸活性，减少神经元过度兴奋［30］。这是食品药品监督管理局（FDA）批准的首个具有该作用机制的AEDs，适应证为≥12岁患者癫痫局灶性发作的辅助治疗。常见的不良反应有头晕、嗜睡、疲乏、易怒、跌倒、共济失调、平衡障碍、步态不稳及体质量增加。PER可引起严重精神症状，也有增加自杀想法和行为的风险，用药时需密切关注。PER的有效性和耐受性已在对12岁以上患有药物难治性癫痫局灶性发作的患者进行的临床对照研究试验中得到肯定的结果［30］。目前尚缺乏有关该药在12岁以下患有难治性癫痫患者及DS患者中应用的研究。 1.10　BRV　BRV为SV2A的选择性配体，通过影响突触功能发挥抗癫痫作用。FDA批准用于治疗16岁及以上患者局灶性发作辅助治疗。BRV为LEV的结构类似物，对SV2A的亲和力是LEV的15～30倍，本品易透过血脑屏障，起效迅速，较少与其他药物发生相互作用。动物研究表明，BRV在多种癫痫模型中控制局灶性发作及局灶性继发全面性发作的作用显著强于LEV，且对LEV耐药模型也具有控制发作的作用［30］。Ryvlin等［31］和Klein等［32］进行的临床试验肯定了BRV作为成人难治性局灶癫痫发作辅助治疗的有效性和安全性。由于静脉给药起效迅速，该药还可用于控制癫痫急性发作。常见不良反应有嗜睡、疲劳、头晕和协调障碍等，其中与嗜睡和疲劳相关的药物不良反应呈剂量依赖性，且早期用药时风险最高。BRV还可导致精神系统的药物不良反应，且有发生过敏反应的可能。因此，使用此药时应告知患者注意精神系统方面的症状和体征。目前有关该药在16岁以下患者中应用的研究尚不充分，其在DS患者中长期的疗效和安全性还有待进一步考察。 迷走神经刺激术（vagus nerve stimulation，VNS） VNS是通过躯体性刺激治疗神经-精神疾病的一种方法。对于多种药物治疗无效、无法进行手术治疗(如致痫灶在重要功能区、无局灶性致痫灶)、手术治疗后无效、不愿意进行手术治疗的难治性癫痫患者来说，VNS是一种有效安全的辅助治疗措施。VNS治疗8例DS的研究发现1年后50%患者癫痫发作频率减少50％～79％，即使有些患者癫痫发作频率减少不明显，其交流能力和觉醒状态也有所改善［33］。不良反应多为一过性，常见的如声嘶、吞咽困难、咳嗽等，通常可被很好地耐受，并随时间推移而减轻，严重者可出现呼吸性窦性心律不齐、睡眠呼吸紊乱。VNS是一种姑息手术，优势是创伤比较小，不用开颅，不会对神经系统造成不可逆的损害。虽然无法达到完全控制癫痫发作，但其可减少发作频率或强度，改善认知功能，提高患者的生活质量。目前主要制约因素是设备价格昂贵及与其昂贵价格不太匹配的预后，且VNS治疗是否会改变DS的临床和神经心理学尚需行大量前瞻性对照试验。 KD KD是目前治疗药物难治性癫痫的重要方法之一［34-36］。近年大量报道KD在部分DS 患者中有效。KD是一种高脂肪、低碳水化合物、适量蛋白质的饮食，脂肪与蛋白质/碳水化合物比例一般为3∶1～4∶1。目前主要作用机制尚不清楚，但其目标是通过模仿人体饥饿状态，脂肪代谢中产生的酮体作为身体能量的供给源，从而产生抗癫痫作用。Caraballo等［37］对20 例DS 患者予AEDs联合KD治疗，65%的患者坚持1 年以上，77%的患者发作频率降低≥75%，部分患者整体行为和认知能力得到一定改善，并提出KD疗效与性别、年龄无关。Nabbout 等［38］对15 例药物控制不满意的DS 患者加用KD，治疗1 个月时，10 例（66%）发作减少≥ 75%，其中5 例（25%）KD 治疗持续12 个月以上，1 例发作完全缓解，没有患者因出现显著不良反应而停用。Dressler等［11］对32例予AEDs及KD的DS患者进行回顾性研究，结果显示总体反应率≥60%，KD疗法不仅可降低癫痫发作频率，而且可减少SE及长时间GTCS的发生。一些动物数据表明KD治疗DS患者可能具有潜在的神经保护作用［39］。张静等［40］对46例予KD治疗的DS患者行回顾性分析，结果显示KD治疗12周时，19.6%的患者发作完全缓解，34.8%的患者发作缓解≥50%，部分患者的EEG、认知及运动等功能得到一定的改善，认为KD治疗DS患者具有起效迅速，半数患者可有效减少发作、不良反应可耐受等特点，建议对AEDs疗效差的患者尝试KD治疗。常见不良反应：胃肠道反应、高胆固醇血症、低血糖、骨质疏松、肾结石等，大多都可耐受。定期随诊营养师进行饮食监测和补充微量元素及电解质是必不可少的。临床上大都是在多种药物或VNS治疗无效后才考虑行KD，有研究认为DS确诊早期就应行KD治疗，但KD过程复杂漫长，需严格控制饮食；没有立竿见影的效果，需长时间坚持、随访及定期复查各种指标等难点限制了其早期应用［41］。目前缺乏大量临床KD治疗DS的随机对照研究，对其确切疗效及安全性尚不清楚。KD抗癫痫机制迄今未明，未来研究的重点可着重探寻KD的有效成分/代谢产物，为体外研究提供理想的替代物质；为改良KD的营养结构提供理论基础，进一步推动KD的临床应用。 神经心理损伤 Wolff等［42］对20例DS 患者使用标准化的神经心理测试进行前瞻性研究，结果显示在1~4岁，DS患者有精神运动发育缓慢或停滞，伴精神病或孤独症特征和活动过度；在5~16岁，认知功能维持稳定但仍低于正常水平，而且该研究数据表明癫痫发作的频率可能是精神运动发育迟缓的主要危险因素，癫痫发作少（＜5次/月）的表现优于发作频率高的患儿，因此DS被公认为是一种癫痫性脑病。当前亦有必要进行更多的研究来分析患者的表型/基因型相关性，因为SCN1A突变的类型亦可能是决定癫痫严重程度及认知和行为障碍的重要因素。在接受了更好教育训练课程的患者中，语言技能往往比视觉运动功能更好地保存，行为得到改善。因此，早期精神及行为的教育和训练是有必要的。 Li等［43］对37例DS患者孤独症的发病率和特征，与精神发育迟滞的潜在相关性及临床特征进行了调查，结果显示9例（24.3％）患者符合孤独症标准，35例（94.6%）患者出现精神发育迟滞，确诊孤独症的患者精神发育迟滞程度更重。孤独症患者均表现出言语发育障碍、情感交流障碍、兴趣狭窄。目前对孤独症与DS之间关系的理解是有限的，但DS患者中孤独症的高发病率表明需要临床关注，因此除常规抗癫痫治疗外，还应考虑心理干预，其中，教育和训练是最有效、最主要的方法。目标是促进患者语言发育，提高社会交往能力，掌握基本生活和学习技能。目前药物治疗尚无法改变孤独症的病程，也缺乏治疗核心症状的特异性药物，但药物可改善患者的一些情绪和行为症状，有利于维护患者自身或他人安全、顺利实施教育训练及心理治疗。 不明原因癫痫性猝死（SUDEP）及SE的预防及处理 5.1　SUDEP　SUDEP是指有或没有癫痫发作且排除SE的癫痫患者突然的，不可预测的，有或无目击的，非创伤性和非溺死性死亡，且尸检未发现导致死亡的结构性或中毒性原因［44］。Cooper等［44］对100例DS患者进行随访，其中87例有SCN1A基因突变，结果显示59％的患者死亡是由SUDEP引起的，23.5%死于SE引起的急性脑病或多器官衰竭。已知的SUDEP高危因素包括频繁的GTCS、发病年龄早、多种药物联合治疗、癫痫病史长等［45］。Massey等［46］研究发现在癫痫发作过程中脑、心脏和肺功能的改变似乎与SUDEP发生有关。因此，尽可能减少癫痫发作，特别是减少GTCS的频率，是降低SUDEP风险的最重要方法。可采取的措施包括持续规律服用适量AEDs；定期复诊；记录癫痫日记，了解发作情况；确定和避免癫痫发作诱因；确保足够睡眠；避免摄入过量酒精；若多种药物治疗均无效，可考虑其他抗癫痫治疗。在癫痫发作时采取以下措施可能会缩短癫痫发作时间，同时可改善呼吸及心脏功能：将患者头身转向一侧、人工呼吸、提供氧气、并在需要时迅速进行心肺复苏；帮助调整患者在癫痫发作后保持呼吸道打开的体位，并予以一定刺激唤醒患者。另外，Kalume等［47］研究发现植入式起搏器可能是预防某些DS患者发生SUDEP的有效治疗方法。 5.2　SE　国际抗癫痫联盟定义：SE指全面性惊厥发作持续 5 min 以上或癫痫发作持续时间超过大多数同种发作类型患者绝大部分发作的时长而无停止征象或反复发作、期间意识状态不能恢复至基线。DS患者在发热或体温正常情况下均可出现SE，但在高热情况下更易出现，且少数患者可演变为难治性SE，多种AEDs效果欠佳［48］。SE是DS患者除SUDEP外的另一个主要死因。SE可导致急性脑病，表现为长时间昏迷，病死率高。田小娟等［49］对412例经历过SE的DS患者行回顾性分析，其中22例（5%）发生SE后出现急性脑病（昏迷≥24 h），9例（41%）出现呼吸、循环等多脏器衰竭导致死亡，13例（59%）出现严重智力、运动倒退，部分患儿经规律康复训练，运动功能可不同程度恢复，语言及认知恢复较慢，绝大部分患儿智力、运动不能恢复到发生急性脑病前水平，可遗留不同程度的后遗症，头颅磁共振成像（MRI）急性期表现为脑水肿，恢复期表现为不同程度的大脑皮质萎缩。持续癫痫发作会导致脑部神经元的死亡，还可因并感染、电解质紊乱、酸碱平衡紊乱、呼吸循环衰竭和肝肾功能障碍等加速患者的死亡，幸存者往往遗留多种神经功能障碍［50］。SE需及时、有效地予以处理，采取强有力的治疗措施，尽早使抽搐停止并控制其并发症，治疗越早发作越易控制［51］。目前，国内外均认可不论通过何种方式给药，尽早给予苯二氮?类药物（劳拉西泮、地西泮和咪达唑仑）是SE治疗中最重要的一步。因劳拉西泮在终止痫性发作及降低复发率方面均优于地西泮，且呼吸抑制的发生率更低，国外已推荐劳拉西泮作为治疗SE的首选药物。但目前国内由于药物来源的问题，仍常用地西泮。直肠给予地西泮是SE院外急救的首选，但有研究表明，口服咪达唑仑控制发作的效果较直肠给予地西泮更好，且给药方式更方便［52］。当DS患者高热时应积极降温，若出现癫痫发作超过5 min不缓解，可应用地西泮栓剂，若发作仍不能控制应尽快送往就近医院进行救治，医务人员应熟练掌握SE的处理流程，尽早终止癫痫发作，确保足够的脑氧供应，维持心肺功能，防止并发症；积极寻找及去除诱因。 综上，DS是药物难治性癫痫，单用或合用VPA、CLB、TPM、STP在部分患者中有效，VNS、KD亦是治疗手段之一，随着新型AEDs的提出，DS治疗有了更多选择。大多数DS患者都会出现认知功能损害、智力低下、生活质量很差，所以高效AEDs及基因治疗的研发刻不容缓，而且随着现代医学的发展，其治疗与康复的目标不应再局限于对发作的控制及症状的缓解，还需使患者的认知功能及行为得到全面改善或恢复，最起码让患者掌握基本的生活技能和学习技能，具备基本的自理能力，从而减轻家庭负担，提高生活质量。最后积极预防和处理SUDEP和SE对降低DS患者的病死率非常重要。 参考文献（略） ...

作者：张静，张月华，田小娟，季涛云，张尧，许小菁，杨小玲，吴希如 单位：北京大学第一医院，儿科 期刊：《中国实用儿科杂志》 期别：2016年7月第31卷第7期 文章摘要： 目的 评估生酮饮食（KD）治疗Dravet 综合征（DS）患儿的临床疗效。 方法 回顾性研究2007 年1 月至2015 年11 月北京大学第一医院儿科采用KD 治疗的46 例 DS 患儿资料，对其临床发作、脑电图（EEG）、认知功能特点进行总结。按照改良的Johns Hopkins 方案配制KD，每天监测患儿尿酮体确保酮症状态，应用 Engel 分级进行发作疗效评估，并评价KD 引入后对患儿认知、语言、运动功能改善情况。 结果 46 例（男25 例，女21 例）DS 患儿KD 治疗至少满12 周，其中29 例（63.0%）完成24 周以上，16 例（34.8%）完成48 周以上。9 例发作完全控制， 25 例发作次数减少＞50%，且均于KD 治疗2 周内起效。KD 治疗12 周时，46 例患儿中达到Engel 分级标准Ⅰ级、 Ⅱ级、Ⅲ级、Ⅳ级疗效者分别占19.6%（9/46）、13.0%（6/46）、21.7%（10/46）、45.7%（21/46）。6 例复查EEG 显示背景节律明显改善，发作间期放电频率明显降低。其中15 例认知功能有明显改善，8 例语言有进步，8 例运动功能有进步。KD 治疗过程中的不良反应主要为消化道症状和代谢紊乱。 结论 KD 治疗DS 具有起效迅速、半数患儿可有效减少发作，不良反应可耐受的特点，建议对抗癫痫药物疗效差的DS 患儿尝试KD 治疗。 尽管不断有新的抗癫痫药物（AEDs）问世，但多数 Dravet 综合征（Dravet syndrome，DS）患儿对AEDs 治疗反应差，尤其是在婴幼儿时期。大量研究显示，生酮饮食（ketogenic diet，KD）能够安全有效地治疗癫痫。近年来，国内已逐渐开展KD 治疗难治性癫痫，然而KD 治疗DS 患儿的临床疗效尚未见系统报道。本研究总结KD 治疗对DS 患儿癫痫发作、脑电图（EEG）及认知功能的影响。 资料与方法 1.1 一般资料 对2007 年1 月至2015 年11 月北京大学第一医院儿科进行 KD 治疗的 46 例 DS 患儿进行回顾性研究，其中男 25 例、女 21 例，33 例（71.7%）SCN1A 基因突变阳性。46 例患儿中位起病年龄为5.5 个月（2～12 个月），均有2 种以上发作形式，其中部分性发作33 例次，强直阵挛发作31 例次，不典型失神发作 19 例次，肌阵挛发作26 例次。31 例有癫痫持续状态病史。所有患儿均有热敏感特点，31 例低热（＜38.0 ℃）即诱发发作，其中20 例洗热水澡诱发发作。17 例肌注疫苗后诱发发作。本组开始KD 治疗的平均年龄为46.3 个月（1 岁2 个月至 11 岁 6 个月），治疗前病程平均40.1 个月（5.0～133.5 个月）。 1.2 病例入选标准 入组者均符合DS 的临床特点。具体入组标准： （1）临床诊断DS； （2）曾服用 2 种或 2 种以上抗癫痫药物，经正规治疗后仍发作的患儿，每月发作≥2 次； （3）既往未接受 KD 治疗； （4）家长要求或同意进行KD 治疗并签署知情同意书。 1.3 KD治疗 营养师按照改良的 Johns Hopkins 方案配制 KD，仅用 KD 治疗。KD 治疗基本原则： （1）完善相关检查，血、尿、便常规，急诊生化分析，肝功能，血脂，心电图，泌尿系统彩超， 血、尿氨基酸分析； （2）热能约为患儿年龄及理想体质量所推荐总热量的 75%，活动量大的患儿， 热能适当增加； （3）脂肪与非脂肪比例为4∶1，年龄 15 个月以下或肥胖儿童可为3∶1； （4）液体入量应小于生理需要量； （5）补充不含蔗糖、乳糖等的钙剂、枸橼酸钾、维生素，耐受不良患儿可服用生酮粉； （6）患儿需住院治疗7～10 d 以初步适应KD 治疗，及时处理不良反应，使患儿家属初步掌握KD治疗方法。无需禁食，直接引入KD 治疗。部分年龄＜3 岁的患儿酌情经1/4 或1/3 缓慢引入。 1.4 疗效观察 （1）确定KD 治疗对DS 的起效时间： 记录癫痫发作情况，KD 治疗前 1 个月患儿癫痫发作的平均发作次数为基础发作频率。KD 治疗期间，每天监测患儿发作情况，记录患儿发作频率和发作形式变化；监护人记录癫痫发作日志，及时随访，以确定首次出现癫痫缓解的时间. （2）KD 疗效评价：Engel 分级。Ⅰ级：无影响功能的癫痫发作；Ⅱ级：仅有稀少的影响功能的癫痫发作（发作缓解90%～100%）；Ⅲ级：癫痫发作得到相当的改善（发作缓解50%～＜90%）；Ⅳ级：癫痫发作改善不明显（发作缓解＜50%）。 本次研究以癫痫发作减少≥50% 为有效。KD 治疗第 4、12、24、48 周时分别记录其发作频率及发作类型，确定疗效等级。 （3）评价KD 治疗对EEG 的影响：建议KD 治疗12 周以后的患儿复查4 h EEG，评价背景节律及发作间期痫样放电频率的变化。 （4）评价KD 治疗对认知功能的影响：观察患儿KD 治疗12 周以上认知功能、语言、运动能力变化情况。 （5） 评估不良反应：通过家长描述患儿一般情况及检验，统计其治疗过程中的不良反应。 结果 2.1 KD起效时间 本组KD 治疗有效者25 例，均于 2 周内（1～14 d）起效，其中...

编著：中国抗癫痫协会 著作：《临床诊疗指南——癫痫病分册》 版本：2015年修订版 出版单位：人民卫生出版社 文献导读： 本文摘自《临床诊疗指南——癫痫病分册》一书。该书系国家卫生和计划生育委员会委托中国抗癫痫协会组织全国主要从事癫痫诊治的神经内科、神经外科、儿科、精神科及中医专家编写、审定的癫痫临床诊疗指南（2015 修订版）。全书共 13 章，分别介绍了癫痫病的定义、分类、诊断、预后，药物治疗、外科治疗， 脑电图和影像学技术在癫痫诊断治疗中的应用，癫痫的共患病，就诊流程，综合管理，及癫痫病的中医药诊治供参阅）等。本书可供神经内科、神经外科、儿科、精神科及基层医师诊治癫痫时作为依据和参考。 癫痫是一种慢性神经系统疾病，临床表现多种多样，而且常常需要长期治疗。普通癫痫患者对于这样一种复杂的专业疾病，不仅专业知识上存在着很多困惑， 而且对于很多如何就诊，在整个就诊、治疗过程中需要注意哪些问题等也存在很多不明白的地方。本章对癫痫的诊治流程及其注意事项进行一个简单的介绍，以期对癫痫患者更好的就医和完成诊治过程有所帮助。 癫痫就医流程 癫痫是一个专业性很强的慢性疾病，因此了解其就诊流程，对于提高患者的就医效率很重要。现列流程图如下： 癫痫患者就诊、治疗过程中的注意事项 患者的求医就诊其实还是有一些学问的，学会和医生良性互动对于提高诊治效果具有重要意义。 现将癫痫患者就诊、治疗过程中的注意事项分述如下： 一、就诊前准备 发作观察 仔细观察发作形式，尽可能用手机、相机或者摄像机等将患者的发作录下来， 这样对于诊断非常有帮助。录像时要注意，尽量光线充足，晚上应该开灯，患者家属不要遮挡患者，摄像过程中要包括患者全身整体情况、面部以及发生癫痫发作的主要部位（比如抽搐的肢体）的清晰影像。 患者发作时，旁边的亲属一定要镇静，尽可能观察患者的发作情况，包括眼睛是否凝视、向哪个方向，头是否扭转、向哪个方向，脸色是否发青、发白、是否口周发紫，是否吐沫或者唾液增多， 肢体有无僵硬、抽搐、是否对称，有无大小便失禁。发作后是否非常疲劳、困倦， 肢体是否无力（对称还是不对称），有无呕吐，刚发作后是否说话口齿不清等等。 如果患者是成年人或者青少年，发作时意识未完全丧失，发作后应尽可能记录下发作刚开始或者即将开始时的所有感受或者异常动作、行为等。 辅助检查准备 脑电图：最好在具有脑电图技师和癫痫专业医生资质的医疗单位做，因为阅图者的能力和经验很重要。同时应要求脑电图室尽可能多打印一些原始图，尤其是清醒时的背景、发作时的以及当地医生认为有异常的图，这样可以方便其他医生自己看图。脑电图应该是包括清醒以及至少一个完整睡眠周期的图，而且最好是非药物诱导的自然睡眠。 一般癫痫患者常规需要进行血、尿常规、肝肾功能、电解质以及空腹血糖检查，外地病人可提前在当地做好这些检查。 二、就诊时的注意事项 总体原则，一定要尽可能让医生充分了解你的所有想法，同时听清楚医生的所有医嘱。 如何说病情 家属或目击者应尽可能向大夫仔细描述患者发作的情况，尤其是发作即将开始或者刚开始的情况，比如是否有异常的感觉、动作或者行为，最先开始出现抽搐的身体部位等，描述发作时的情况，可参加上面的观察发作部分。 还要反映癫痫相关的共患疾病及生活情况，比如是否合并其他疾病，是否还正在使用其他药物？儿童患者的学习情况，成人患者的工作情况？儿童患者的发育情况？是否有其他精神行为异常？是否有睡眠障碍？ 复诊时，还要详细叙述，自上次就诊以来患者发作演变情况以及患者神经精神行为方面的其他任何变化，是否有药物不良反应等。 就诊时材料准备 带齐所有既往就诊的资料，包括脑电图的详细图、头颅磁共振或者 CT 片子、所有的化验单。最好按照时间顺序排列。即使复诊也是这样。最好是能够按照时间整理孩子的发作情况和用药情况的书面材料（可以用一个统一的文件夹存放），以免在诊室遗忘想要介绍的病情和要问的问题。 打印出准备要问的问题，最好每个问题下面预留出足够的空间以备记录。 初诊时一般必须患者本人和家属或发作时目击者当面向医师介绍发作表现、以往诊治情况。复诊时，如果患者没有其他不适或者病情变化，儿童患者可以由其家属来进行咨询。 听清楚医生的所有医嘱 就诊过程中应该尽可能听清楚医生的所有医嘱，如果有不明白的地方一定要问清楚，切忌自以为是，造成治疗差错。 三、就诊后的注意事项 总体原则，一定要遵医嘱、勤记录、定期复诊。 遵医嘱 拿药后首先就是核对药物和剂型是否正确。仔细阅读说明书，如有不理解的重要问题，可以返回诊室询问接诊医生。 观察疗效和不良反应 养成记日志的好习惯，主要是记录患者发作的情况，药物的不良反应以及其他发生变化的情况，比如睡眠、学习、精神行为、饮食、体重等。按照医嘱，定期进行必要的辅助检查，如血常规、肝功能。 定期复诊 一般按照医生的要求进行复诊即可。癫痫控制良好，没有发作者，可半年左右复诊一次。如果刚开始或者调整剂量，还未达到目标剂量，如果发作没有控制， 但是也没有加重，则应该按照医嘱继续加量、观察； 如果按照医生医嘱治疗，发作不断加重、出现新的发作或者出现不良反应（比如皮疹、肝功能损害等），则应该提前复诊。如果出现快速进展或者严重不良反应，尤其是药物过敏（出皮疹等）或者严重肝功能损害的话，应该尽快就近诊治，因为这些不良反应可以进展很快，少数甚至可以危及生命。 复诊需要准备的材料： 病历资料：带齐所有的既往看病资料，尤其是既往看病的病历本和脑电图。 辅助检查：可以在当地复查好血常规、肝功能，必要时复查血药浓度，如果医生另外有医嘱则遵嘱执行。 脑电图复查：如果已经连续 2 年没有发作，复诊前一定要复查一次长程脑电图（>4  小时，包括清醒期和睡眠期的）。如果最近发作增加，而且近期（3 月内）没有做过脑电图，最好复诊前复查一个长程脑电图（>4 小时，包括清醒期和睡眠期的）。 生活管理 参加本指南的第十二章-癫痫患者综合管理。 ...

作者：王新华，周水珍 单位：复旦大学附属儿科医院神经内科 期刊：《实用儿科临床杂志》 发表时间：2011年2月 文献导读： 分析Dravet综合征的临床特点, 并对新诊断患儿进行SCN1A基因筛查, 寻找基因突变。 方法：收集3例Dravet综合征患儿临床资料, 留取例1患儿血样标本, 提取外周血白细胞基因组DNA, 对SCN1A全部外显子进行PCR扩增, 通过变性高效液相色谱法对PCR产物进行突变片段筛查, 对于变性高效液相色谱法筛查有异常的片段利用双脱氧法进行基因测序。利用基因序列分析软件进行测序结果分析。 结果：1.Dravet综合征3例患儿的共同表现:均在1岁内起病;初以热性惊厥起病, 1岁后逐渐转变为无热惊厥;发作形式包括肌阵挛、阵挛、不典型失神发作等;对药物治疗反应差, 随病程进展出现精神运动发育迟缓或倒退;发作间歇期EEG可见尖慢波、棘慢波、多棘慢波发放或伴阵发。2.基因筛查结果发现SCN1A基因新突变c.2867T>G, 可导致所编码氨基酸改变(M956R), 经检索(截至2010年11月)尚未见该位点突变报道。 结论：Dravet综合征是以热性惊厥起病但预后差的癫性脑病, 临床应注意与热性惊厥鉴别。Dravet综合征患儿发病与SCN1A基因突变有相关性。 Dravet综合征于1978年由Dravet等首次报道, 1981年被命名为婴儿严重肌阵挛性癫, 2001年国际抗癫联盟推荐名为Dravet综合征 。该病是一种婴儿期发病的癫性脑病, 预后差。该病可见于无癫家族史的个体, 也可以作为全面性癫伴热性惊厥附加症(GEFS+)家系中最严重表型发生。临床以难治性有热或无热惊厥、严重的智力倒退为特点。遗传学研究发现,Dravet综合征是单基因遗传病, 其遗传基因是SCN1A基因。本研究对3例Dravet综合征患儿临床特点进行分析, 并对1例新诊断Dravet综合征患儿进行SCN1A基因测序分析。现报告如下。 资料与方法 1.1 一般资料 例1, 男, 2岁9个月。因反复抽搐来诊。4月龄起患儿出现抽搐发作, 初为热性惊厥, 现为无热惊厥(具体转变时间家长无法提供), 发作形式有阵挛、肌阵挛、全面性强直-阵挛。至今每月发作10余次, 持续时间1 ～ 2 min至十几分钟, 最长达40 min。发育较同龄儿童落后, 无发育倒退现象。予托吡酯+丙戊酸钠治疗,未控制发作。30月龄智力筛查结果:智力指数(MI)<52, 发育商(DQ)<48, 智力约为11月龄, 社会适应能力约为15 月龄, 运动能力约18 月龄;次日行睡眠EEG(SEEG)检查。清醒状态:基本电活动变慢, 为4 ～ 5 Hzθ波和一些δ波, 两侧大量尖波、尖慢波、棘慢波呈持续性发放伴阵发, 两前部明显;入睡状态:可见睡眠生理波, 两侧有较多尖波、尖慢波、棘慢波发放伴阵发, 两前部明显,见图1。 例2, 男, 15岁。6个月起病, 开始表现为热性惊厥, 1岁后出现肌阵挛发作、痉挛发作、不典型失神发作、精神运动进行性倒退。出生时脐带绕颈, 但无明确窒息和抢救史。EEG示两侧尖慢波、棘慢波多棘慢波发放伴阵发,左侧有一放电灶。 例3, 女, 6岁。3个月起病, 开始表现为热性惊厥, 6个月起出现反复快速点头表现, 精神运动发育迟缓, 出生史无特殊。EEG表现为尖慢波、多棘慢波阵发。 1.2 Dravet综合征诊断标准 根据临床表现进行诊断。 (1)起病年龄:1岁以内, 发病高峰为出生后5个月。 (2)起病时多为热性惊厥, 发作形式以阵挛为主;随病程进展, 1 ～ 4岁逐渐转变为无热惊厥, 发作形式以肌阵挛为主, 可见不典型失神发作。 (3)发病前精神运动发育正常, 随病程进展, 出现进行性精神运动发育迟缓。 (4)药物治疗反应差。 (5)EEG可见双侧棘慢波发放。 1.3  研究方法 1.3.1 DNA抽提 留取外周血约3 mL, 利用DAN抽提试剂盒进行外周血白细胞基因组DNA抽提。 1.3.2　变性高效液相色谱法(DHPLC) 筛查突变片段首先从网上获得SCN1A基因组全序列(http://genome.ucsc.edu), 在PrimerPremier5.0上设计位于内含子内的引物, 对SCN1A的全部26个外显子利用不同的扩增体系条件逐个进行扩增反应。PCR产物通过凝胶电泳鉴定后, 先进行变性复性过程:95 ℃加热3 min, 随后再缓慢冷却50 min以上, 直至温度降至45 ℃, 使之形成异源双链与同源双链PCR产物的混合物。然后将PCR产物的混合物(5 ～ 8 μL)加样到DNASep柱上, 在包含有缓冲液A[ 0.1 μmol· L-1 的醋酸三乙胺(TEAA)] 和缓冲液B(0.1 mol· L-1 的TEAA, 250 mL· L-1的乙晴)的乙晴线性梯度缓冲液中, 以每分钟20 mL· L-1的速度增加缓冲液B的量进行洗脱, PCR产物的混合物将在0.9 mL·min-1的流速下进行分离。对特定PCR产物序列, 其洗脱缓冲液梯度和分析温度将通过WAVAMaker4.0 软件进行预测, 并结合经验进行适当调整。洗脱产物将在波长260 nm下进行检测。 1.3.3　SCN1A基因测序分析 经过DHPLC筛查后, 将色谱图出现双峰或异源峰的片段作为目标片段, 利用双脱氧法进行序列测定。使用DNA序列分析软件DNAMAN进行样品测序结果与GenBank参考序列对比, 寻找突变位点。 结果 2.1 Dravet综合征临床特征 3例患儿的共同临床特点:(1)均在1岁内起病; (2)均以热性惊厥起病, 1岁后逐渐转变为无热惊厥; (3)发作形式可见肌阵挛、阵挛、不典型失神发作等; (4)对抗癫药物治疗反应差, 随病程进展出现精神运动发育迟缓或倒退; (5)发作间歇期EEG可见尖慢波、棘慢波、多棘慢波发放或伴阵发，见图1。 2.2  SCN1A基因测序结果 (1)SCN1A基因第9外显子同义突变(c.1212A>G); (2)SCN1A基因第15外显子突变(c.2867T>G), 经核实该突变(ATG>AGG)为错义突变, 见图2，可导致所编码的氨基酸由蛋氨酸(Met)突变为精氨酸(Arg), 即M956R(截至2010年11月国内外文献尚未见该位点突变报道)。SCN1A其他外显子在本研究中未见突变。 讨论 3.1 Dravet综合征的临床特征 Dravet综合征的临床表现包括了4种特征性的发作形式, 即婴儿早期热性阵挛性惊厥、肌阵挛发作、不典型失神发作、复杂局限性发作, 这4种发作形式在50%以上的患者中均可见到, 且经常发生持续状态。Dravet综合征的临床表现中一般不会出现强直发作, 强直发作的出现基本可作为该病的排除标准 。 临床发展过程可以分为3期。 (1)早期:2周～ 6个月。主要表现为热性阵挛性发作, 可有强直成分。以不对称性发作为主, 少见全面性发作。发作常持续达10 min, 1/4的患者可发生持续状态。此期3/4的患者以低热为主(38 ℃左右), 剩余小部分为无热惊厥。此期持续6 ～ 8周后发展为无热惊厥。 (2)加重期:此期伴随多种发作形式的发生及严重的神经认知功能倒退。有热和无热惊厥发作、肌阵挛发作、不典型失神发作、复杂局限性发作等多种发作形式频繁发生, 常常发展为持续状态。肌阵挛发作通常出现在起病1 ～ 2 a, 但也可以发生的更早, 甚至发生在热性惊厥前。40% ～ 93%的病例可发生不典型失神发作, 常与肌阵挛伴随发生。几乎50%的患者有局限性发作, 且常常继发为全面性强直-阵挛发作。各种发作形式均易发展为持续状态。 (3)稳定期:发作可能改善, 但严重的神经精神损害是不可逆的, 常在11 ～ 12岁发生。所以此期虽然发作改善, 但并未停止。 该病的诊断主要根据典型的临床表现, 并应排除代谢性疾病及其他原因引起的肌阵挛发作。诊断中应注意的是, 并不是所有病例均以热性惊厥起病, 均存在肌阵挛发作, 均存在不典型失神发作，临床诊断时应综合考虑。另外,严重的SCN1A基因突变强烈支持Dravet综合征的诊断,但当该基因没有突变时也不能据此排除诊断。 本研究3例患儿均是以热性惊厥起病, 初诊时诊断为热性惊厥, 在随访过程中逐渐出现无热惊厥和肌阵挛、不典型失神等多种发作形式, 并伴精神运动发育迟缓和倒退, 结合其EEG中大量的棘慢波、多棘慢波证实为Dravet综合征。Wolff等强调肌阵挛发作是该病中诊断的基本条件, 但也有学者提出, 并不是所有Dravet综合征患儿均存在肌阵挛发作, 1/4左右的患儿可以无肌阵挛发作。本研究3例患儿均有严重的肌阵挛发作, 其中1例患儿的肌阵挛导致经常性跌倒。 Dravet综合征是与热性惊厥相关的癫综合征, 临床上对于一名反复发生热性惊厥的患儿, 是诊断为典型的热性惊厥还是Dravet综合征,...