作者：田小娟，张月华
单位：北京大学第一医院儿科
期刊：《中国实用儿科杂志》
期别：2017年10月第32卷第10期
Dravet综合征（Dravet syndrome，DS）是一种难治性癫痫综合征，由法国Dravet医生在1978年首次报道。钠离子通道α1亚单位基因SCN1A突变是DS 的主要致病基因，该基因突变率为70%～80%。该病临床特点为1岁以内常以发热诱发的全面强直阵挛发作或半侧阵挛发作起病，1岁后逐渐出现无热发作，表现为肌阵挛发作、局灶性发作、不典型失神发作等多种发作类型，易出现癫痫持续状态（SE），对抗癫痫药物治疗效果差，有不同程度智力损害，且病死率高。本文对目前国际上有关DS治疗和预后研究进展进行总结，以指导治疗，预测结局，并为DS患儿家庭提供全面的指导。
- Dravet综合征药物及其他治疗
DS为难治性癫痫综合征，对抗癫痫药物治疗效果不佳，发作控制较为困难，很难达到发作完全控制，治疗主要目的是减少发作频率及减少SE的发生，因此需要多药联合或生酮饮食（ketogenic diet，KD）治疗，并尽可能降低抗癫痫药物不良反应。
英国国家临床规范研究院（NICE）指南及中国癫痫诊疗指南推荐：丙戊酸（valproic acid，VPA）、托吡酯（topiramate，TPM）和（或）氯巴占（clobazam，CLB）为治疗DS的一线药物；司替戊醇（stiripentol，STP）、左乙拉西坦（levetiracetam，LEV）及唑尼沙胺（zonisamide，ZNS）可作为添加治疗药物；不建议应用卡马西平、奥卡西平、拉莫三嗪等钠离子通道阻断剂。
1.1 一线药物
1.1.1 丙戊酸（VPA），是一种广谱抗癫痫药物，通过多种机制发挥作用，包括增强GABA抑制神经元的功能，抑制神经元的T型钙离子通道等。对DS患儿有效率（发作频率减少50%以上）可高达48%。
1.1.2 托吡酯（TPM），为广谱抗癫痫药物，通过多种机制发挥作用，包括阻断电压依赖的钠离子通道，抑制谷氨酸AMPA受体，增强GABA受体及碳酸酐酶抑制剂的作用等。对DS有效率高达78%，对控制全面强直阵挛发作效果较好。需要注意的是，TPM闭汗的不良反应明显时，可导致基础体温升高，有可能诱发DS发作，必要时需减量甚至停用。如一线药物控制不满意，可添加其他抗癫痫药物。
1.2 添加药物
1.2.1 氯巴占（CLB）为苯二氮类药物，作用于GABAA受体的氯离子通道，增加氯离子内流，引起神经元的超级化，终止异常放电。经肝代谢。对DS患儿有效率为28%。起始剂量0.2～0.3 mg（/ kg·d），目标剂量0.5～1.0 mg/（kg·d），最大量可加至1.5～2.0 mg/（kg·d）。不良反应包括嗜睡或兴奋、共济失调、唾液分泌增多等。剂量越大，不良反应越明显。中国大陆目前尚无该药，也可选用另一种苯二氮类药物氯硝西泮（clonazepam，CZP），作用机制及不良反应与CLB 相似，起始剂量0.01～0.03 mg/（kg·d），根据发作控制情况及药物耐受情况酌情加量，最大剂量0.2 mg/（kg·d）。
1.2.2 左乙拉西坦（LEV）为广谱抗癫痫药物，是一种吡咯烷酮衍生物，通过突触囊泡SV2A蛋白发挥作用，协助囊泡融合或释放。对DS患儿有效率为11%～64%。对于出现情绪异常的患儿可加用维生素B6口服，少数可改善。
1.2.3 司替戊醇（STP）又名二氧苯庚醇，是GABAA受体的变构调节剂，该药由加拿大健康协会批准作为DS难治性全面强直阵挛发作的添加药物，是治疗DS 惟一经过随机、对照、盲法研究的药物。目前在欧洲地区、美国、加拿大和日本应用于DS患儿的治疗。目前国内尚无此药。该药作用机制复杂，包括直接作用于GABAA受体，抑制细胞色素P450的活性，提高其他抗癫痫药物的血药浓度，并具有神经保护作用。作为VPA和CLB的添加药物，有效率为54%～89%。因为该药明显抑制细胞色素P450活性，可提高CLB等药物血药浓度，因此，联合应用时应注意调整剂量。STP需与VPA和（或）CLB联合应用，可明显改善患儿发作情况，目前尚无单独应用该药治疗DS的临床数据。STP起始剂量15～20 mg/（kg·d），2～4周加至目标剂量50 mg/（kg·d），儿童最大剂量可用至100 mg/（kg·d），成人建议剂量20～30 mg/（kg·d）。与VPA和CLB联合应用时，VPA目标剂量减至20 mg/（kg·d），CLB 目标剂量减至0.2～0.4mg/（kg·d）。该药不良反应为剂量依赖性，主要有嗜睡、疲劳、共济失调，食欲减低，肝损害等。建议定期监测血常规及肝功能。
1.3 其他治疗
1.3.1 生酮饮食（KD）治疗通过改变饮食习惯，增加饱和脂肪酸摄入，减少碳水化合物，改变体内代谢环境发挥作用。对减少全面强直阵挛发作及SE发作时间有效，KD对认知影响小。既往相关回顾性研究显示，KD在DS患儿中有明确效果。笔者所在课题组收集2007年1月至2015年11月就诊采用KD治疗的46例DS患儿临床资料，其中25例患儿发作减少50%以上，有效率54.3%。若DS患儿药物控制欠佳可试用。KD要求严格控制饮食，年长儿依从性较差，更适合于婴幼儿。该方法不良反应包括恶心、呕吐、便秘、高脂血症和肾结石等。
1.3.2 唑尼沙胺（ZNS）是一种新型磺胺类抗癫痫药，作用机制为抑制电压依赖性的钠离子通道，抑制神经元T型钙离子通道，增强GABA神经元功能以及有较弱的碳酸酐酶抑制作用。是一种治疗难治性癫痫的药物，对DS患儿有效率为45.5%。
1.3.3 迷走神经刺激术（VNS）VNS通过发放节律性脉冲波刺激颈部迷走神经，减少癫痫患儿发作，该方法用于难治性癫痫的治疗已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准。在DS患者尚缺少成熟经验，仅有数篇小样本回顾性研究，有效率差异较大。Zamponi等报道8例DS患者进行了VNS，1年后5例发作有所减少，其中4例减少50%左右；Bremer等报道13例行VNS的DS患者中，只有1例有效。DS患儿如果应用多种抗癫痫药物及KD效果不佳，仍发作频繁，可尝试应用。
1.3.4 溴化物（bromides）该药作用机制不明，认为可能激动GABAA受体的氯离子通道，终止神经元同步放电。常以溴化钾、溴化钠及溴化铵等形式应用，对全面强直阵挛发作效果好，不良反应较少，包括皮疹、嗜睡和食欲减退等。但该药仅在国外少数地区应用，不易获得。
1.3.5 外科手术，DS为基因突变导致的遗传性癫痫，不适合外科手术治疗。DS患儿发作完全控制比较困难，在控制发作及药物不良反应之间应寻找一个平衡点。如发作少，没有必要在增加药物不良反应的风险下加大抗癫痫药物用量。
1.4 研究中的药物
1.4.1 芬氟拉明（fenfluramine） 该药又名氟苯丙胺，为5-羟色胺（5-HT）拮抗剂和再摄取抑制剂，经肝肠代谢，经肾排出，可能调节抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）介导的兴奋作用，早期用于治疗肥胖症，曾因为肺动脉高压和心脏瓣膜损伤等不良反应撤出市场，近年关于小剂量芬氟拉明治疗DS 患儿的相关研究显示，可有效减少发作。Ceulemans等将此药作为12例DS患儿添加药物，80%患儿发作减少75%以上，其中2例患儿心脏瓣膜增厚，但为非进展性改变，并且该2 例无心功能受损的临床表现，未发现肺动脉高压，说明该药在DS 患者中治疗效果好，耐受性可。推荐剂量0.12～0.90 mg/（kg·d）。目前该药在国外尚处于临床试验阶段。
1.4.2 大麻二酚（Cannabidiol）是一种来自大麻植物的非精神类成分，该药具体抗癫痫机制不明。2013年FDA授予该药用于治疗DS的孤儿药资格，目前在国外尚处于临床试验阶段。Devinsky等进行了一项关于大麻二酚作为添加药物治疗难治性癫痫的研究，该研究入组137例难治性癫痫患者，其中DS患者25例，添加大麻二酚治疗后，DS患者有效率68%，高于其他类型难治性癫痫。该研究大麻二酚起始剂量2～5 mg/（kg·d），根据发作及耐受情况最大剂量25 mg/（kg·d），不良反应有困倦、乏力、腹泻、厌食等。
1.4.3 克立咪唑（clemizole） 该药为一种抗组胺药物，克立咪唑抗癫痫作用机制还不清楚，可能与组胺和调节神经兴奋性的离子通道或控制神经递质释放的受体相互作用有关，与组胺的免疫调节作用无关。Baraban等为研究治疗难治性癫痫的新药，设计带有SCN1A突变并有抽搐发作的DS斑马鱼模型，选取包括克立咪唑在内的320种化合物，筛选可治疗发作的药物发现，克立咪唑对控制发作效果较好，该药也成为未来研究治疗DS的药物方向之一。
1.5 其他钠离子通道α1亚单位
基因SCN1A突变是DS的主要致病基因。近年来，随着靶向捕获二代测序（NGS）和全外显子组测序技术（WES）的开展，文献报道少数DS患儿可携带其他的致病基因包括PCDH19、GABRG2、GABRA1、SCN2A、SCN1B 和CHD2，SCN9A 和CACNA1A 等基因可能为DS发病的调节基因，但均为个案报道，例数少，未对其治疗进行总结及研究。既往报道PCDH19/SCN2A突变导致的其他癫痫表型的患儿应用拉莫三嗪或卡马西平有效，因此，对携带PCDH19/SCN2A 基因突变的DS 患儿，如果VPA、TPM、CLB等药物发作控制欠佳，可考虑应用拉莫三嗪等抗癫痫药物。
- Dravet综合征预后
2.1 发作预后
DS患儿随年龄增长，发作频率减少，发作时间缩短，其发作形式主要为全面强直阵挛发作和复杂部分性发作，热敏感仍存在，肌阵挛发作、不典型失神发作、SE、光敏感、图形敏感随年龄增长逐渐消失。文献报道，随年龄增长多数患儿以夜间发作为主，因此，监护人应注意可能存在夜间发作后窒息以及癫痫猝死（SUDEP）的危险。
2.2 脑电图及影像学演变
DS患儿早期脑电图可完全正常，后逐渐出现背景变慢，局灶，多灶或广泛痫样放电，局限在额叶的放电尤其突出，少数光敏感患儿闪光刺激可诱发发作，发作间期放电与临床发作无明显关系。随年龄增长，发作减少，背景弥漫性高波幅慢波逐渐减少，枕区α节律重新出现。脑电图后头部α节律常提示预后良好。DS患儿早期头颅磁共振成像（MRI）绝大多数正常，随年龄增长可出现异常。表现为大脑皮质萎缩，侧脑室增宽，灰白质容量减少，分界不清，少数患儿可出现海马硬化，半侧阵挛持续状态患儿恢复期可遗留半侧脑萎缩。DS患儿可能在SE后出现持续昏迷24 h 以上，无头部外伤、中毒病史，行脑脊液、血糖、电解质、血尿代谢筛查等检查除外中枢神经系统感染、内环境紊乱、遗传代谢病等原因，称之为急性脑病，此类患者病死率高，存活者常遗留严重的影像学损伤和神经系统后遗症。
2.3 智力运动发育预后
DS 患儿1 岁前发育正常，2～3岁后可出现发育停滞甚至落后，多数患儿到青少年时期中至重度落后，强直阵挛发作的频率对预后有影响。多次SE、1岁前脑电图出现异常以及运动受累、肌阵挛发作出现时间越早、越突出，预后越差。有研究认为，SCN1A基因突变对智力损伤有直接影响，并且SCN1A基因截断突变者预后较错义突变差。
2.3.1 认知、行为和语言 多数患儿智力中至重度落后、行为异常、睡眠障碍，以及心理问题，如注意力缺陷多动障碍、孤独症谱系障碍等。强直阵挛发作频率、SE对认知及行为影响较大。少数成年患者还可出现错觉及幻觉。青年期DS患者主要表现为认知及行为受累，中重度落后者语言功能受累可表现为言语少，理解能力差，口齿不清，少数可出现无自主语言，或仅能说叠词或短句。发生急性脑病的DS患儿可遗留严重的神经系统后遗症，表现为无眼神及语言交流，不能竖头及独坐，经过系统康复训练，多数患儿可有不同程度的恢复，但不能恢复到发生急性脑病前的发育水平。
2.3.2 运动 DS患儿运动受累可轻可重，可出现共济失调（59%），锥体束征（22%）；6岁以后可能会出现蹲伏步态（crouching gait），表现为膝盖臀部曲角增大，关节背曲，脊柱后凸或侧后凸，后期可导致扁平足等足部畸形；另外还可出现颈肌张力障碍（an.tecollis），表现为头颈部弯曲，严重者下颌贴胸，年长者还可出现躯干前曲，姿势异常。颈肌张力障碍及步态异常可能与SCN1A基因突变有关，研究认为SCN1A基因突变导致钠离子通道功能减低，可能影响轴索功能导致步态异常。少数患儿还可出现意向性震颤，肌张力增高等帕金森样的症状，可试用左旋多巴改善症状，并进行康复训练。一项有关DS患者的健康相关生活质量研究（HRQOL）表明，发作控制情况，认知、行为及运动异常是影响DS 患者生活质量的独立因素，因此，DS患者的综合管理十分重要，应进行全面的治疗和指导。
2.4 病死率
文献报道，DS患儿病死率可高达10.1%，死亡风险明显高于其他类型癫痫患儿，死因可为SE后多器官功能衰竭、SUDEP或发作时溺水等意外死亡等。研究表明，SUDEP发生高危因素包括起病年龄小、全面性强直阵挛发作频繁、病程长。DS患儿起病年龄在1岁以内，发作控制欠佳，因此是发生SUDEP的高危人群。近年来研究认为，SCN1A突变可能是SUDEP潜在的高危因素之一，该基因突变可导致自主神经功能障碍，以及心肌细胞钠离子内流增加，QT间期延长，心率变异性（HRV）减低，从而导致SUDEP发生。
- 展望
DS为婴儿期起病的难治性癫痫，部分患儿应用VPA、TPM、CLB等药物治疗可减少发作。本病应避免使用钠离子通道阻断剂，如卡马西平、奥卡西平和拉莫三嗪等。通过调整药物和KD等治疗，尽量减少发作频率及SE发作持续时间。目前药物治疗研究中，具有前景的药物如氟苯丙胺、大麻二酚等，需要更多随机对照研究证实药物疗效。通过调整药物控制发作可改善预后。另外，家庭管理应注意避免诱发因素，及时退热，预防高热，备用家庭自救止惊药物（地西泮栓剂、水合氯醛等），发作及时止惊，应熟练掌握SE治疗流程，神经专科医生对于就诊的DS 患儿家长对急性脑病及SUDEP的可能进行教育，交代注意事项，同时应对患儿及监护人的身心健康等进行多方面指导。
参考文献：（略）