司替戊醇
司替戊醇（Stiripentol），是一种新型抗癫痫药物，与氯巴占联用于治疗Dravet综合征相关的癫痫发作，在欧洲、美国和日本等国家被授予“孤儿药”的地位。在临床上司替戊醇联合氯巴占、丙戊酸钠使用往往能取得不错的效果，因此尽管国内没有上市，代购价格昂贵，很多家长还是选择了这个药物，这次我们就来解读一下司替戊醇的说明书，列出家长们比较关注的信息，方便大家参考。
【适应症】
司替戊醇用于治疗已服用氯巴占的2岁及以上Dravet综合征（DS）患者的癫痫发作。没有临床数据支持使用司替戊醇作为单一治疗Dravet综合征的药物。
【用法用量】
1. 给药剂量：司替戊醇的推荐口服剂量为50mg/kg/日，分2或3次给药（即，16.67mg/kg/日3次或25mg/kg/日2次）。如果根据现有的剂量无法达到确切的剂量，则尽可能接近实际所需剂量，为使剂量准确，可联用两种规格的制剂。推荐的最大总剂量是3000毫克/天。
起始给药方式：司替戊醇用量应逐步递增，从20mg/kg/天开始，一周后加到30mg/kg/天，再持续1周。之后剂量的增加方式和年龄有关：
- 6岁以下儿童应在第3周增加20mg/kg/天，从而在三周内达到50mg/kg/天的推荐剂量；
- 6岁至12岁以下儿童每周应增加10mg/kg/天，从而在四周内达到50mg/kg/天的推荐剂量；
- 12岁及以上的儿童和青少年应每周增加5mg/kg/天，到临床判断的最佳剂量。
50mg/kg/天的剂量是基于现有的临床研究结果推荐的，也是目前关键研究中评估的唯一剂量，目前没有给药剂量大于50mg/kg/天时的安全性数据。
目前尚无临床研究支持司替戊醇作为单药治疗Dravet综合征。
2. 停药：与大多数抗癫痫药物一样，如果停用司替戊醇，应逐步减量直至停药，避免出现戒断反应，以降低发作频率增加和癫痫持续状态的风险。如果临床需要快速停用司替戊醇，建议进行适当监测。
3. 服药方法：司替戊醇胶囊应随餐服用，不得压碎或打开。干混悬剂用100ml水溶解后立即随餐服用，之后用25ml水涮洗容器并饮尽。
4. 漏服药物：若漏服药物，应尽快补服；若接近下一次用药时间，则无需补服，按原计划服用下一次药物，剂量无需加倍。
【特殊人群】
儿童：司替戊醇用于治疗已服用氯巴占的2至18岁患者伴Dravet综合征发作的安全性和有效性已得到证实。数据来源于2个中心的双盲随机（安慰剂对照）临床试验。2岁以下儿童患者的安全性和有效性尚不明确。
孕妇和哺乳期：随访和临床数据表明，司替戊醇对于人类胎儿和哺乳幼儿有风险，具体数据不详；动物实验表明司替戊醇对胎儿有致畸作用，甚至导致胎儿死亡，哺乳期会导致幼崽体重下降，大剂量影响发育。
老年人：≥65岁的老人和年轻患者比较对本药的应答是否存在差异尚不明确，使用时应考虑年龄相关性肝肾功能异常。
目前暂没有关于司替戊醇在肾损害患者中的药代动力学和代谢的正式研究。由于司替戊醇代谢物主要通过肾脏消除，因此不推荐本药用于中度或重度肾功能损害者。
目前暂没有关于司替戊醇在肝损害患者中的药代动力学的正式研究。因该药主要由肝脏代谢，不推荐用于中度或严重肝损伤者。
【不良反应】
本药与氯巴占联用可能出现的不良反应如下：
常见的不良反应：嗜睡；食欲和体重下降；躁动；共济失调；肌张力降低；恶心；震颤；构音障碍；失眠；中性粒细胞减少和血小板减少。
可能出现的严重不良反应：嗜睡；食欲和体重下降；中性粒细胞减少和血小板减少；脱瘾症状；自杀行为和意念（1/500）。
不良反应的处理方法：
若出现嗜睡，可将氯巴占的用量减少25%；若嗜睡持续存在，可将氯巴占的用量再减少25%，并调整合用的其他具镇静作用的抗惊厥药物的剂量。
若出现严重的食欲减退和体重降低，部分患者可将合用的丙戊酸的周剂量减少30%。
【药物相互作用】
其他中枢神经系统抑制药：合用可增加镇静和嗜睡的发生风险。
氯巴占：合用可升高氯巴占及其活性代谢产物的血药浓度，可能增加氯巴占相关不良反应的发生风险。若合用时发生不良反应，减少氯巴占的剂量。
强效CYP1A2、CYP3A4、CYP2C19诱导药（如利福平、苯妥英、苯巴比妥、卡马西平）：合用可能降低本药的血药浓度，因此应避免合用，必须合用时应调整剂量。
体外研究显示，本药为CYP1A2、CYP2B6、CYP3A4的抑制药和诱导药，与CYP1A2底物(如茶碱、咖啡因)、CYP2B6底物(如舍曲林、塞替派)或CYP3A4底物(如咪达唑仑、三唑仑、奎尼丁)合用时应根据临床情况考虑调整合用药物的剂量。
因本药可能抑制酶或转运体的活性，与CYP2C8、CYP2C19底物(如地西泮、氯吡格雷)、P-糖蛋白底物(如卡马西平)或乳腺癌耐药蛋白(BCRP)底物(如甲氨蝶呤、哌唑嗪、格列本脲)合用发生不良反应时，应考虑减少合用药物的剂量。
药物-酒精/尼古丁相互作用：合用可增加镇静和嗜睡的发生风险。
司替戊醇空腹服用时，胃酸可使其迅速降解，故司替戊醇须随餐服用，但不得与牛奶、奶制品、果汁同服。
【药效学】
本药抗惊厥的确切机制尚不明确，可能的作用机制包括γ-氨基丁酸(GABA)A受体介导的直接效应，以及抑制CYP活性从而升高氯巴占及其活性代谢产物血药浓度的间接效应。
【药动学】
吸收：本药达峰的中位时间为2~3小时。
分布：蛋白结合率为99%。
消除：司替戊醇的消除半衰期为4.5至13小时，随着剂量增加（500mg、1000mg和2000mg）消除半衰期延长。
代谢：
（1）≥65岁、种族、肾和肝损害者：对司替戊醇药代动力学的影响尚不清楚。性别对本药的药代动力学无显著影响。
（2）儿童：儿童DS患者（年龄中值为7.3岁）联用本药、丙戊酸和氯巴占，司替戊醇的表观清除率和分布体积与体重有关，消除半衰期由10kg体重时的8.5小时增至60kg体重时的23.5小时。
【禁忌】
尚不明确
【注意事项】
停用本药时应逐渐减量，以降低癫痫发作频率增加和癫痫持续状态的发生风险。若需迅速停药（如出现严重不良反应），应进行适当监测。
抗癫痫药（AEDs，包括本药）可增加出现自杀想法或行为的风险，用药期间应监测患者是否出现抑郁或抑郁恶化、自杀想法或行为、情绪或行为的异常改变。
本药可致嗜睡，用药期间从事需精神警觉的工作（如驾驶或操作危险机械）应谨慎。
苯丙氨酸：每250mg本药干混悬剂含1.4mg苯丙氨酸，苯丙酮尿症（PKU）患者使用本药干混悬剂时应计算苯丙氨酸的日摄入量。
【监测指标】
开始本药治疗前应进行血液学检查，用药期间每6个月监测一次。
监测儿童的生长情况。
【贮藏】
胶囊和干混悬剂均需在室温（20-25℃）干燥避光条件下保存，短时保存可放宽到15-30℃；药物尽量放在原包装中，以保证避光。
【参考文献】
1. FDALabel(2018-08-20)-DIACOMIT(Stiripentol Capsules， Powder for Oral Suspension)(BIOCODEX)
链接：美国食品药品监督管理局
https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/206709s000,207223s000lbl.pdf
文字整理：赛赛妈妈