作者：张静，张月华，田小娟，季涛云，张尧，许小菁，杨小玲，吴希如
单位：北京大学第一医院，儿科
期刊：《中国实用儿科杂志》
期别：2016年7月第31卷第7期
文章摘要：
目的 评估生酮饮食（KD）治疗Dravet 综合征（DS）患儿的临床疗效。
方法 回顾性研究2007 年1 月至2015 年11 月北京大学第一医院儿科采用KD 治疗的46 例 DS 患儿资料，对其临床发作、脑电图（EEG）、认知功能特点进行总结。按照改良的Johns Hopkins 方案配制KD，每天监测患儿尿酮体确保酮症状态，应用 Engel 分级进行发作疗效评估，并评价KD 引入后对患儿认知、语言、运动功能改善情况。
结果 46 例（男25 例，女21 例）DS 患儿KD 治疗至少满12 周，其中29 例（63.0%）完成24 周以上，16 例（34.8%）完成48 周以上。9 例发作完全控制， 25 例发作次数减少＞50%，且均于KD 治疗2 周内起效。KD 治疗12 周时，46 例患儿中达到Engel 分级标准Ⅰ级、 Ⅱ级、Ⅲ级、Ⅳ级疗效者分别占19.6%（9/46）、13.0%（6/46）、21.7%（10/46）、45.7%（21/46）。6 例复查EEG 显示背景节律明显改善，发作间期放电频率明显降低。其中15 例认知功能有明显改善，8 例语言有进步，8 例运动功能有进步。KD 治疗过程中的不良反应主要为消化道症状和代谢紊乱。
结论 KD 治疗DS 具有起效迅速、半数患儿可有效减少发作，不良反应可耐受的特点，建议对抗癫痫药物疗效差的DS 患儿尝试KD 治疗。
尽管不断有新的抗癫痫药物（AEDs）问世，但多数 Dravet 综合征（Dravet syndrome，DS）患儿对AEDs 治疗反应差，尤其是在婴幼儿时期。大量研究显示，生酮饮食（ketogenic diet，KD）能够安全有效地治疗癫痫。近年来，国内已逐渐开展KD 治疗难治性癫痫，然而KD 治疗DS 患儿的临床疗效尚未见系统报道。本研究总结KD 治疗对DS 患儿癫痫发作、脑电图（EEG）及认知功能的影响。
- 资料与方法
1.1 一般资料
对2007 年1 月至2015 年11 月北京大学第一医院儿科进行 KD 治疗的 46 例 DS 患儿进行回顾性研究，其中男 25 例、女 21 例，33 例（71.7%）SCN1A 基因突变阳性。46 例患儿中位起病年龄为5.5 个月（2～12 个月），均有2 种以上发作形式，其中部分性发作33 例次，强直阵挛发作31 例次，不典型失神发作 19 例次，肌阵挛发作26 例次。31 例有癫痫持续状态病史。所有患儿均有热敏感特点，31 例低热（＜38.0 ℃）即诱发发作，其中20 例洗热水澡诱发发作。17 例肌注疫苗后诱发发作。本组开始KD 治疗的平均年龄为46.3 个月（1 岁2 个月至 11 岁 6 个月），治疗前病程平均40.1 个月（5.0～133.5 个月）。
1.2 病例入选标准
入组者均符合DS 的临床特点。具体入组标准：
（1）临床诊断DS；
（2）曾服用 2 种或 2 种以上抗癫痫药物，经正规治疗后仍发作的患儿，每月发作≥2 次；
（3）既往未接受 KD 治疗；
（4）家长要求或同意进行KD 治疗并签署知情同意书。
1.3 KD治疗
营养师按照改良的 Johns Hopkins 方案配制 KD，仅用 KD 治疗。KD 治疗基本原则：
（1）完善相关检查，血、尿、便常规，急诊生化分析，肝功能，血脂，心电图，泌尿系统彩超， 血、尿氨基酸分析；
（2）热能约为患儿年龄及理想体质量所推荐总热量的 75%，活动量大的患儿， 热能适当增加；
（3）脂肪与非脂肪比例为4∶1，年龄 15 个月以下或肥胖儿童可为3∶1；
（4）液体入量应小于生理需要量；
（5）补充不含蔗糖、乳糖等的钙剂、枸橼酸钾、维生素，耐受不良患儿可服用生酮粉；
（6）患儿需住院治疗7～10 d 以初步适应KD 治疗，及时处理不良反应，使患儿家属初步掌握KD治疗方法。无需禁食，直接引入KD 治疗。部分年龄＜3 岁的患儿酌情经1/4 或1/3 缓慢引入。
1.4 疗效观察
（1）确定KD 治疗对DS 的起效时间： 记录癫痫发作情况，KD 治疗前 1 个月患儿癫痫发作的平均发作次数为基础发作频率。KD 治疗期间，每天监测患儿发作情况，记录患儿发作频率和发作形式变化；监护人记录癫痫发作日志，及时随访，以确定首次出现癫痫缓解的时间.
（2）KD 疗效评价：Engel 分级。Ⅰ级：无影响功能的癫痫发作；Ⅱ级：仅有稀少的影响功能的癫痫发作（发作缓解90%～100%）；Ⅲ级：癫痫发作得到相当的改善（发作缓解50%～＜90%）；Ⅳ级：癫痫发作改善不明显（发作缓解＜50%）。
本次研究以癫痫发作减少≥50% 为有效。KD 治疗第 4、12、24、48 周时分别记录其发作频率及发作类型，确定疗效等级。
（3）评价KD 治疗对EEG 的影响：建议KD 治疗12 周以后的患儿复查4 h EEG，评价背景节律及发作间期痫样放电频率的变化。
（4）评价KD 治疗对认知功能的影响：观察患儿KD 治疗12 周以上认知功能、语言、运动能力变化情况。
（5） 评估不良反应：通过家长描述患儿一般情况及检验，统计其治疗过程中的不良反应。
- 结果
2.1 KD起效时间
本组KD 治疗有效者25 例，均于 2 周内（1～14 d）起效，其中 17 例 1 周内起效， 8 例2 周起效。
2.2 KD 治疗效果及其影响因素
46 例 KD 治疗前均通过多种 AEDs［药物种类数（3.00±0.13）种］ 治疗无效，选择进行 KD 治疗。KD 治疗过程中， 34 例尿酮体均可维持在+++～++++。坚持 KD 治疗 4、12、24、48 周者分别为 46 例（100%）、46 例（100%）、29 例（63.0%）和16 例（34.8%），有效率分别为 56.5%、54.3%、58.6%和 68.8%（表 1）。
3 例达Ⅰ级者于KD 治疗2 年内减少1～2 种AEDs 后无发作，其中1 例KD 治疗2 年半无发作，逐渐减停KD 治疗，已随访 4 个月无发作，继续口服 AEDs 治疗。KD 治疗有效的患儿有 6 例于 KD 治疗 4～ 48 周时出现疗效减低的情况，其中4 例疗效达Ⅰ 级者，分别在第 4、16、24 及 48 周时疗效降为Ⅳ 级、Ⅱ级、Ⅱ级、Ⅳ级，2 例KD 治疗12 周疗效达Ⅱ级者，在KD 治疗 24 周后疗效分别降为Ⅲ级、Ⅳ 级。2 例疗效达Ⅰ级、Ⅱ级者，分别在KD 治疗第12 周、16 周时因饮食不能配合，疗效减低。DS 患儿的发病年龄、开始KD 治疗的年龄、SCN1A 基因突变情况、KD 联合AEDs 种类与KD 疗效均无明显关系（表2）。
2.3 KD治疗后EEG变化
对入组 KD 治疗的 DS 患儿进行随访发现，KD 治疗后 6 例患儿复查EEG，均有明显变化。2 例KD 治疗12 周疗效分别达Ⅰ级、Ⅱ级者，在 KD 治疗 12 个月后复查 EEG 恢复正常；4 例EEG 基本节律明显改善，发作间期棘（尖）波发放频率也明显减少，其中 2 例治疗12 周疗效达Ⅰ级者在KD 治疗20 周时复查EEG 有上述改变，2 例患儿KD 治疗12 周时临床发作减少25% 左右，在 KD 治疗 12 周时复查 EEG 有上述改变。
2.4 KD 治疗对认知功能、语言表达及运动发育影响情况
对46 例KD 治疗回访调查发现，KD 治疗后部分患儿的运动功能、语言能力、认知功能有改善。其中17 例认知功能改善，包括在KD 治疗12 周时6 例疗效达Ⅰ级、5 例疗效达Ⅱ级、4 例疗效达Ⅲ级、2 例疗效达Ⅳ级的患儿，认知功能改善的评估源于患儿家属的病史描述。8 例语言能力有进步，包括在 KD 治疗 12 周时 2 例疗效达Ⅰ 级、4 例疗效达Ⅱ级、2 例疗效达Ⅲ级的患儿。8 例运动功能有进步，包括在KD 治疗12 周时3 例疗效达Ⅰ级、4 例疗效达Ⅱ级和 1 例疗效达Ⅲ级的患儿。
2.5 KD 治疗的不良反应
本组患儿对KD 的不良反应多较轻微，主要为一过性或可治疗的消化道症状和代谢紊乱。46 例KD 治疗的患儿中，21 例有1～3 种不良反应，其中便秘14 例次、腹泻3 例次、体重不增或下降9 例次、泌尿系结石2 例次、肝功能异常1 例次、肾功能异常1 例次、血脂增高3 例次。便秘、腹泻均可耐受，肝功能、肾功能异常、泌尿系统结石经治疗后可消失，不影响KD 治疗的进行，1 例因血脂高出正常数值10 倍，停用KD 治疗。
- 讨论
KD 对难治性癫痫患儿是一种有效的治疗方案，且可以在短期起效。Thammongkol 等对61 例难治性癫痫患儿KD 治疗疗效研究显示，KD治疗达3、6、12、24 个月时有效率分别为60.0%、57.0%、54.3%、50.0%。Dengna 等对42 例难治性癫痫患儿KD 治疗疗效研究显示，KD 治疗达3、6、 12、18 个月时有效率分别为 69.0% 、54.8% 、40.5% 、33.3% 。Nabbout 等前瞻性研究 12 例SCN1A 基因突变阳性的DS 患儿KD 疗效，经过1 个月KD 治疗，10 例（66%）患儿发作减少75%，其中1例发作完全控制，KD 治疗对10 例肌阵挛发作及不典型失神发作有明显效果。部分研究显示：随KD 治疗时间延长，有疗效减低情况。Freeman 等对KD 治疗150 例难治性癫痫的前瞻性研究显示，KD 治疗达Ⅱ级的患儿在KD 治疗12 个月时疗效变为Ⅲ级。2002 年意大利多中心KD 治疗研究显示，KD 治疗 3、6 个月时发作有效率分别占37.5%、26.8%，而在KD 治疗达12 个月时有效率仅为8.9%。患儿KD 治疗24～48 周后有疗效降低的情况，可能与钠通道亚基表达下降或结构改变有关。本研究结果显示，KD 治疗DS 患儿在2 周内即可起效，在KD 治疗4、12、24、48 周时有效率分别为56.5%、54.3%、58.6%和68.8%，KD 治疗有效的患儿有6 例于KD 治疗4～48 周时出现疗效减低的情况，说明KD 对DS 的治疗起效快且半数以上患儿有效，但部分患儿随KD 治疗时间延长有疗效降低的情况，与国外相关研究结论基本相符。
尽管KD 主要用于治疗儿童癫痫患者，但多中心研究显示，KD 疗效与KD 治疗年龄、性别等无明显关系。Than 等研究证明，癫痫患儿性别、起病年龄、开始KD 治疗年龄、KD 治疗联合AEDs 数量与疗效无明显关系。对KD 治疗299 例难治性癫痫患儿的前瞻性研究显示，不同年龄组、不同病因组（隐源性、症状性、原发性癫痫）和不同类型癫痫12 个月时疗效差异均无统计学意义。但部分研究显示，KD 治疗3 个月时年龄≥ 10 岁的患儿较年龄＜10 岁患儿疗效差，但这种差异在KD 治疗6 个月及 12 个月时不明显。Bough 等对 305 只22～126 d 的Sprague-Dawley 大鼠KD 治疗后发现， KD 治疗的疗效有明显年龄依赖性，即开始KD 治疗年龄越小，抗癫痫效果越显著。本组结果显示， KD 治疗的疗效与发病年龄、开始KD 治疗的年龄、SCN1A 突变、AEDs 种类均无明显关系，但不排除可能与入组病例数量较少，且开始KD 治疗的年龄范围相对较小有关。
KD 不仅可有效治疗癫痫患儿的临床发作，对癫痫患儿的EEG 也有明显改善。有研究显示：随患儿KD 治疗时间的延长，患儿EEG 背景节律改善越显著，作者观察31 例癫痫患儿中在KD 治疗第1 周、1 个月、3 个月时分别有4 例、14 例、16 例患儿发作间期放电指数减少＞50%。Hallbook 等发现，在KD 治疗3 个月后与治疗前相比，发作间期痫性放电频率明显减少（P＜0.001）。Dressler 等研究也表明，25 例患儿KD 治疗6 个月后，背景节律也由KD 治疗前均数4.87 Hz 改变为5.79 Hz，发作间期痫性放电频率明显减少，其中包括7 例患儿在KD 治疗初期痫样放电立即消失。Remahl 等对23 例 KD 治疗前后患者的 24 h EEG 进行比较，65.2%（15/23）的患儿除发作间期痫性放电频率明显减少外，背景节律也转为正常，EEG 的好转可以见于所有患儿，即使应用KD 后临床疗效不佳者， 其EEG 改变也很明显。有学者认为这种EEG 的改变是由于KD 能够对大脑产生类似于抗癫痫药样的有利的电生理效用，而这种作用即使在KD 治疗效果不好的患儿脑电生理中也存在，这说明KD 对中枢神经系统和皮质神经元具有正面影响，提示KD 可用于治疗癫痫性电持续状态，以利于改善患儿的脑功能。本组KD 治疗的患儿中，有6 例复查EEG，背景节律均有明显改善，发作间期放电指数减少，与相关研究结果基本相符，但需要扩大KD 治疗后定期复查EEG 的病例数进一步证实。
KD 在治疗DS 癫痫发作的同时能有效改善患儿的多动、注意力不集中等行为异常。关于KD 对患儿反应和注意力变化的前瞻性研究报道显示，患儿的注意力得到显著改善。这些改善与减少患儿癫痫发作次数及联合应用 AEDs 数量有关。本研究随访结果显示，13 例认知功能有进步， 6 例语言功能有进步，6 例运动功能有进步。但本研究结果仅局限于对患儿家属的电话随访，没有应用认知发育评估量表进行客观的评价。KD 能够对DS 患儿的认知及运动等功能起到一定的改善作用，其机制可能与减少发作，改善内环境有关。
KD 治疗改变患儿的饮食结构，进而改变患儿的代谢过程，对机体可能产生不良反应。本研究结果提示，KD 在对DS 患儿治疗的同时会对患儿的消化系统有一定的不良影响，主要为一过性或可治疗的消化道症状和代谢紊乱，但都表现轻微，通过适当的治疗和调整都能够耐受和改善。
参考文献：（略）