Dravet综合征研发管线和机会的综述
本文发表于2017年6月，编译于2018年6月，由于本文的编译时间较早，文中提到的部分药物已获批上市。本文原为内部交流使用，关注到越来越多药物在临床中开始应用，经讨论推送出来，以飨读者，供大家参考。
感谢安娜. 明戈兰斯博士和她所创立的Dracaena为罕见病的药物研发做出的贡献，感谢辛辛那提大学药剂学博士惰性气体编译，感谢北京大学第一医院小儿神经内科医生杨莹博士审校。
Dravet综合征研发管线和机会的综述
本篇综述由Dracaena Consulting的Dracaena Report部门发表
Dravet综合征是一种以难治性癫痫、智力障碍、行为与运动障碍和高死亡率为特征的基因性神经系统罕见疾病。Dravet综合征的治疗手段在很大程度上局限于针对癫痫发作的症状性治疗。虽然尚未有获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准的药物，且仅有一个药物获得欧洲药品管理局（EMA）批准，在过去的5年里，Dravet综合征受到了制药行业的极大关注。截至2017年6月，Dravet综合征的研发管线包括至少13个候选药物，其中3个已处于安慰剂对照的II期或III期临床试验阶段。开发中的2个产品是潜在的疾病修饰疗法，8个不同的产品获得了孤儿药的认定。本报告回顾了Dravet综合征药物研发管线的现状，并讨论了当前和未来的机遇。
- Dravet综合征——总述
Dravet综合征是一种神经系统罕见疾病，多由于一个拷贝的SCN1A基因的功能丧失性突变引起。Dravet综合征患者无法产生足够水平的功能性Nav1.1钠离子通道，阻止了抑制性神经元的正常放电。因此，大脑兴奋与抑制间的不平衡导致了难治性癫痫、智力障碍和行为与运动障碍（Dravet 2011）。Dravet综合征的死亡率高，15%的患者死于青春期，20%的患者在成年早期死亡（Genton et al.， 2011）。
在本综述中，我们将只涵盖目前正在开发的针对Dravet综合征的症状性治疗或针对SCN1A相关癫痫的疾病修饰治疗，但不涉及针对纠正其他基因功能障碍以治疗类似于Dravet综合征的其他症候群（例如GABRG2， SCN1B）的治疗方法。
Dravet综合征的药理学治疗主要集中在抗癫痫药物的使用（Chiron 2011）。尚未有获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准的药物，只有一个药物Diacomit（Stirpentol， 由Biocodex上市销售）作为加载治疗获得欧洲药品管理局（EMA）批准。
大多数Dravet综合征患者服用3种或以上抗癫痫药，最常见的是丙戊酸钠、氯巴占、司替立妥、托吡酯和左乙拉西坦。这些药物单独使用并不能在患者中完全抑制癫痫发作，只有少数患者（少于10%）能够达到无癫痫发作（Aras et al.， 2015）。
重要的是，治疗癫痫发作的一线药物钠通道阻滞剂，在Dravet综合征中是禁忌的，并且可以加重疾病的严重程度（Ceulemans 2011； Guerrini 2012）。其他药物如维伐他汀也被报道有不可接受的副作用（肌阵挛发作增加），因此也是Dravet综合征的禁忌（Ceulemans 2011）。Dravet综合征的特殊性减少了可供选择的治疗方案，并使得通过进行基因检测区分Dravet综合征和其他相关综合征显得尤为重要。
近来Dravet综合征的关注度上升受到多种因素的影响，包括围绕经典（非孤儿）癫痫适应症的竞争加剧，这在本报告的第6节中进一步讨论。
- 人口和市场大小
据报道，SCN1A突变引起的Dravet综合征的发生率在1/40900至1/20900之间（Brunklaus 2012； Wu et al.， 2015； Bayat et al 2015； Rosander and Hallbook 2015）。美国的患者数量估计为7000至20000，与欧洲5国（德国、英国、意大利、西班牙、法国）的患者数量相同。因此，在两个大市场中可治疗的人口估计为14000至40000，虽然实际数字未知。
Dravet综合征符合FDA和EMA的孤儿适应症标准。这意味着Dravet综合征的治疗产品可以获得孤儿药认定（美国规定的上限为少于200000人，欧洲规定为10000人中少于5人），并在费用和纳税等方面获益，一旦批准还可获得7年（FDA）或10年（EMA）的市场独占性。
分析师们估计，假设市场份额为50%，治疗Dravet综合征的药物的峰值销售额为1.95亿美元至3.5亿美元（Edison Investiment Research 2016 Outlook on GW Pharmaceuticals and LifeSci Capital Equity Research 2015 on Zogenix）。
大多数开发Dravet综合征产品的公司也在进行其产品对于相关孤儿癫痫综合症治疗的评估，或者已经表明了该种意图，以增加产品的整体市场规模和未来的销售潜力。
- 治疗措施的研发：临床和临床前的方案
Dravet综合征的临床试验设计遵循抗癫痫药物的一般试验设计。目前已披露的所有安慰剂对照的临床试验大致遵照相同的设计，均以监测癫痫发作为主要终点。
表1中列出了迄今为止所有针对Dravet综合征的双盲、安慰剂对照临床试验，包括1项在招募开始前终止（Clobazam（氯巴占）， NCT02174094）的开放研究。全部临床试验以经历2种或2种以上抗癫痫药物治疗无效的患者为目标人群，以试验药物作为现有基础治疗（通常为1~3种抗癫痫药物）的加载治疗。
这些双盲、安慰剂对照的临床试验方案设计中使用两个主要终点评估癫痫结果。
最常用的主要终点是与安慰剂对照组相比较基线癫痫发作减少百分比。另一个常用主要终点是应答受试者百分比，“应答”被定义为治疗期间癫痫发作频率减少50%以上。这些终点与标准的抗癫痫药物试验设计一致。
标准的Dravet综合征临床试验招募的受试者为每月惊厥性发作至少4~6次的18岁以下患者，试验中治疗持续周期至少为3个月，以观察治疗后癫痫发作频率相较于基线的改变。
这种标准的试验设计很有吸引力，因为该类试验招募了基因学上具有很大程度一致性的受试人群，采用了非常客观的研究终点（癫痫发作），并且研究周期相对较短（12~16周）。这也是Dravet综合征成为较其他神经性罕见病更具研究吸引力适应症的原因，因为其他疾病往往具有更异质性的病因，较不客观的结果观察（例如行为学层面的结果），且研究周期更长。
Dravet综合征有两个被认为是具有翻译效度的非临床模型：小鼠模型和斑马鱼模型（详见表2）。两个非临床模型都建立了测量癫痫发作相关结果的方法，从而与临床试验中的主要终点相关联。
Dravet综合征有9个小鼠模型已建立，均以SCN1A基因敲除或突变为基础。绝大多数Dravet综合征患者的基因突变是先天性的，迄今已发行超过1000种不同的突变类型。每一患者一般具有唯一突变，不同SCN1A变异的小鼠模型均具有相似的表现型。
Dravet综合征小鼠模型有2个主要的癫痫发作相关终点，自发性发作和高热引发性发作。反向翻译的合理性已在唯一获批的Dravet综合征治疗药物（stiripentol， Cao et al.， 2012）和其他已获批并在临床用于Dravet综合征治疗的抗癫痫药物中建立（Hawkins et al.， 2017）。
基于鱼SCN1A直系同源基因敲减或突变的Dravet综合征的斑马鱼模型也已被证实具有疾病发作终点相关的转化价值。
- 研发管线综述
在美国之外，目前唯一获批上市的药物是Biocodex的Diacomit（Stiripentol），其被批准用于联合丙戊酸和氯巴占治疗Dravet综合征（EMA/476469/2014）。Diacomit能够提高γ-氨基丁酸能的传递，并且是多种细胞色素P450同工酶的有效抑制剂，从而可提高与疗效相关的氯巴占的活性代谢产物浓度。目前尚无Dravet综合征治疗药物获得FDA批准。虽然Diacomit于2008年获得FDA的孤儿药认定。
以下章节汇总了截至2017年6月的Dravet综合征治疗药物研发管线信息，包括化合物名称、作用机制（如已知）、已有的临床数据（或若无临床数据则为小鼠数据）、所处研发阶段、认定为孤儿药的时间、计划开展临床试验或新药临床试验申报（IND）/新药生产上市申报（NDA）的时间。
本文中的所有信息均由公开途径获得，包括会议演讲、发表文献、公司网站、新闻稿、申办者证券管理机关申报档。除此之外的特例是某些公司明确要求写入一些非公开发布的信息，在本文中以“个人通讯”标识。
4.1. Epidiolex(cannabidiol)–GW Pharmaceuticals
Epidiolex是药用级植物大麻酚的液体制剂，是大麻植物的非精神活性成分。其目前处于针对Dravet综合征及其相关症状的III期临床试验阶段，并已获得FDA（2013年）和EMA（2014年）的孤儿药认定。
在一项成功的扩展性研究（Devinsky et al.， 2016）后，GW Pharmaceuticals启动了两项关键性大型III期临床研究，评价Epidiolex对Dravet综合征的癫痫发作的治疗。截至2017年6月，第一项研究已经完成，第二项研究仍在进行。
第一项研究在120例受试者中展示出阳性结果，已在近期于New England Journal of Medicine上发表（Devinsky et al.， 2017； NCT02091375）。接受Epidiolex治疗的受试者平均癫痫发作频率减少百分比为39%（主要终点），获得至少50%惊厥性发作减少率的应答受试者百分比为43%（次要终点）。此外，根据临床总体印象–变化量表（CGIC， 次要终点），由受试者监护人进行评价的受试者总体状况改善率为62%。该研究结果与Lennox-Gastaut综合征的III期临床研究结果一致，并为Epidiolex能够有临床意义地减少癫痫发作频率且具有可接受的安全性与耐受性的结论提供了支持。
截至2017年6月，通过扩展性研究和延伸性开放研究，Epidiolex预计于2017年中旬进行NDA并预计可能于2018年上市，并于2017年下半年向欧盟监管机构递交。在美国，Epidiolex将通过GW Pharmaceutics的子公司Greenwich Biosciences销售。
4.2. ZX008 (fenfluramine) – Zogenix
Fenfluramine是一个由Zogenix研发的5-羟色胺受体抑制剂，目前正在进行针对Dravet综合征的III期临床研究。最新研究指出Sigma-1受体阳性变构调节可能是其一项额外的作用机制（Martin et al.， 2017）。Fenfluramine已于2013年（FDA）和2014年（EMA）获得治疗Dravet综合征的孤儿药认定。
Fenfluramine原本作为一种与苯丁胺联合使用的成人减肥药物上市销售，因发现成人肥胖患者服用高剂量fenfluramin可造成心脏瓣膜病或肺动脉高压而于1997年撤市。有趣的是，在一项于比利时仍在进行的27-年观察性研究中，低剂量fenfluramine显示出对于治疗Dravet综合征的显著有效性（Ceulemans et al.， 2012； Schoonjans et al.， 2017； de Witte and Lagae， 2017），超过半数的受试者在研究中保持了无癫痫发作（Ceulemans et al.， 2012）。
最近发表的一项在另一患者人群中进行的前瞻性开放研究显示主要运动性惊厥发作频率减少百分比的中位数为75%（Schoonjans et al.， 2017）。长期治疗未见与心脏瓣膜病相关的有临床意义的临床或超声心动图指征（Ceulemans et al.， 2012； Schoonjans et al.， 2017）。
Fenfluramine对于Dravet综合征的非临床疗效确证比临床概念验证更为新近。Fenfluramine首先在斑马鱼模型中显示了对于Dravet综合征癫痫发作的良好疗效（Zhang et al.， 2015）。斑马鱼模型也被用来确证fenfluramine疗效的部分作用是由其5-羟色胺活性介导的（Sourbron et al.， 2016 and 2017）。这些研究结果随后已被独立重复（Griffin et al.， 2017）。
ZX008针对在Dravet综合征的III期关键性临床试验目前正在进行中。第一项关键数据预计在2017年下半年获得，第二项试验的关键数据将随后在2017年底/2018年初获得。Zogenix预计于2018提交NDA。
4.3. Translarna (ataluren) – PTC Therapeutics
Ataluren是一个由PTC Therapeutics研发的通读翻译治疗药物，其已在欧洲获批用于治疗无义突变的杜氏肌营养不良，其商品名为Translarna（EMA于2014年临时批准）。
无义突变是将过早终止密码子引入基因序列，阻止细胞产生完整蛋白质的突变。通读翻译药物可以使细胞越过这个缺陷并产生功能性蛋白质。在许多基因性疾病中，有部分患者携带无义突变，因此可成为Translarna治疗的潜在候选者。一项在纽约大学进行的双盲、安慰剂交叉对照的II期临床研究中，评价了ataluren治疗无义突变导致Dravet综合征和无义突变导致CDKL5缺陷综合征人群的有效性和安全性（NCT02758626）。尚未有ataluren用于SCN1A无义突变的非临床数据。
虽然最初并非用于针对Dravet综合征的治疗，但如果其被证明能够有效促进SCN1A无义突变通读并增加基因表达，Translarna可能为携带这些突变的患者亚组人群，提供针对一些Dravet综合征非癫痫发作方面症状的潜在治疗，例如认知问题、行为异常和运动协调问题。
PTC尚未获得ataluren针对Dravet综合征治疗的孤儿药认定。上述研究者发起的临床研究并非该药物的关键性临床研究，仍需要进行更多的研究以支持该药物针对Dravet综合征适应症的获批上市。
- BIS-001(huperzine)–Biscayne Neurotherapeutics
BIS-001是一种合成形式的huperzine的专有制剂，最初是从一种中药植物中提取的。Huperzine是一种具有血脑屏障透过能力的乙酰胆碱酯酶抑制剂，在非临床多发性癫痫模型中其参与毒蕈碱系统增加γ-氨基丁酸能而显示疗效（Wong et al.， 2016）。BIS-001在2017年获得FDA治疗Dravet综合征的孤儿药认定。
一篇最近发表的文献描述了huperzine治疗癫痫和Dravet综合征的非临床证据（Wong et al.， 2016）。这项研究中，huperzine在Dravet综合征小鼠模型中显示了急、亚慢性的疗效，并且在多种癫痫发作小鼠模型中显示了广谱的抗惊厥作用（Wong et al.， 2016）。
BIS-001已在成人受试者中完成了观察安全性和药代动力学的Ia期临床研究，目前正在澳大利亚就一种新的缓释剂型展开健康成人受试者中的Ib期研究。Biscayne预期于2018年在部分性癫痫成人患者中开展IIb期研究。该公司表示一旦完成儿童临床试验相关的其他必须研究后，则计划在未来开展以Drevet综合征为适应症的IIb期研究。
4.5. OPK88001 (CUR-1916) – OPKO HEALTH
OPK88001，亦称CUR-1916，是OPKO Health正在研发的一种反义寡核苷酸，可取代SCN1A转录的内源性抑制剂。OPK88001能够增加SCN1A表达，并可以在其所作用的组织中部分恢复Nav1.1通道水平。OPK88001于2017年获得EMA治疗Dravet综合征的孤儿药认定。
目前只有OPK88001疗效的临床前数据。在Dravet综合征小鼠模型中，鞘内注射鼠类OPK88001能够使Nav1.1的表达增加30%，并且能显著减少癫痫发作（Hsiao et al.， 2016）。人类特异性的该寡核苷酸在基因序列上有细微差异，但也显示出提高非人类灵长类动物脑内SCN1A转录水平的作用（Hsiao et al.， 2016）。
鉴于其作用机制，OPK88001可能可以用于治疗Dravet综合征非癫痫发作方面一些症状，例如行为异常、认知问题、运动问题。与只针对患者亚组的Translarna不同，OPK88001的研发目标是修正Dravet综合征全部患者人群的蛋白表达。因此，区别于抗惊厥症状的第一代治疗药物，OPK88001是针对疾病生物学的第二代治疗药物的最佳代表。
OPKO计划于2017年下半年进行IND并开展临床试验。有关其临床试验方案的细节尚未披露。
4.6. OV935 (TAK-935) – Ovid Therapeutics and Takeda
在2017初，Ovid Therapeutics和Takeda宣布将联合研发针对包括Dravet综合征在内的罕见癫痫综合征的治疗药物OV935。OV935是一种高选择性CH24H抑制剂。CH24H主要在脑表达，在胆固醇动态平衡起着重要作用（Russell et al.， 2009）。最近的文献显示，调节CH24H的活动可能会影响与多种神经系统疾病如癫痫有关的神经递质通路的过度激活（Paul et al.， 2013）。如果成功，OV935可能成为CH24H抑制剂的首创新药。
Ovid披露OV935在多个非临床癫痫和癫痫发作模型中显示了抗癫痫作用，包括Dravet综合征高温诱导癫痫的小鼠模型。
OV935已经完成了在健康志愿者中的I期临床试验，并计划于2017年在包括Dravet综合征在内的一些罕见癫痫综合征患者中开展Ib/IIa期临床研究。OV935尚未获得治疗Dravet综合征的孤儿药认定。
4.7. EPX-100， EPX-200， EPX-300 – Epygenix Therapeutics
Epygenix Therapetics Inc.是一个最近成立的公司，研发UCSF授权的3项Dravet综合征及相关癫痫症状的治疗药物。Epygenix尚未公布这些药物的活性成分，并要求在本篇综述中不使用第三方资料识别这些化合物（个人通讯）。
EPX-100和EPX-200已于2017年获得FDA治疗Dravet综合征的孤儿药认定。
EPX-100是第一代抗组胺药物目前未于市场销售。其治疗Dravet综合征癫痫发作的效能在斑马鱼模型中被发现（Baraban et al.， 2017）。其活性与H1受体拮抗无关（Baraban et al.， 2017），而与5-羟色胺能调节相关（Griffin et al.， 2017）。尚未有EPX-100作用于Dravet综合征小鼠模型或患者的疗效数据。Epygenix预计于2018年完成IND。
EPX-200是市售治疗肥胖症的5-HT-2c拮抗剂。其治疗Dravet综合征癫痫发作的效能在斑马鱼模型中被两个独立的研究组发现（Sourbron et al.， 2016， 2017； Griffin et al.， 2017）。最近一篇文献报道了在一项小样本观察性研究中，5例Dravet综合征患者经EPX-200治疗后获得了不同程度的癫痫发作减少（Griffin et al.， 2017）。Epygenix尚未公布EPX-200进行IND和开展临床研究的时间计划。
EPX-300是FDA批准的抗抑郁、抗焦虑、睡眠诱导失眠的5-羟色胺能药物。Epygenix披露EPX-300在临床前Dravet综合征的斑马鱼模型中显示出抗癫痫疗效，并计划于2017年进行IND（个人通讯）。
4.8. Cannabidiol – INSYS Therapeutics
与GW Pharmaceuticals相同，INSYS Therapeutics正在开发一种canabidiol的液体剂型以治疗癫痫。与GW Pharaceuticals研发的植物源性canabidiol不同，INSYS选择的专利剂型中含有人工合成的该化合物。INSYS以其合成的canabidiol于2014年获得FDA治疗Dravet综合征的孤儿药认定。
INSYS最近完成了一项评估在难治性癫痫中安全性和药代动力学的I期临床研究。一项有关Dravet综合征的III期研究预期于2017年8月31日启动（NCT02318563）。
4.9. Nav1.6 inhibitor – Xenon Pharmaceuticals
Xenon Pharamaceuticals正在研发一种可能治疗包括Dravet综合征在内的罕见性癫痫的药物。该化合物是一种高选择性Nav1.6钠通道阻滞剂。Nav1.6通道的过分活跃与SCN8A基因（编码Nav1.6）功能突变所引起的综合征相关，也因其造成SCN1A基因的第二功能拷贝缺少导致Nav1.1和Nav1.6间失衡而与DRAVET综合征相关。该化合物尚未获得治疗Dravet综合征的孤儿药认定。
Xenon预期于2017年底前对该化合物进行IND申报，并在之后开展健康受试者中的I期临床研究。
4.10. SAGE-324 – Sage Therapeutics
Sage Therapeutics正在开发一种新的口服有活性的新一代γ-氨基丁酸调节剂SAGE-324，以预期治疗包括Dravet综合征在内的多种癫痫（个人通讯）。SAGE-324尚未获得治疗Dravet综合征的孤儿药认定，目前正处于为满足IND申报条件的前期研发阶段。
4.11. 终止的项目
有两个公司披露曾计划开展关于Dravet综合征的临床研究但之后终止了对这一适应症的开发。
在获得Diacomit（stiripentol）与Frisium/Onfi（clobazam）联合治疗Dravet综合征的阳性结果后，clobazam的市场授权所有者Lundbeck进行了药代动力学/药效学模拟，并发现stiripentol中观察到的50%的应答是由于clobazam升高（Lee et al.， 2015）。在2015的第1季度，Lundbeck宣布开展一项clobazam治疗Dravet综合征的临床研究（NCT02174094）。在2015年第3季度，Lundbeck宣布终止该研究，尽管缺少对该适应症的针对性批准，clobazam仍然是最常用的Dravet综合征治疗药物（Aras et al.， 2015）。
Sage Therapeutics在SAGE-217开展临床试验前终止了其针对Dravet综合征适应症的研发。在临床前研究阶段，Sage宣布将进行SAGE-217的临床研究以治疗包括Dravet综合征在内的罕见性癫痫。Sage也报道了其在包括Dravet综合征在内的多种癫痫模型中的临床前疗效。在2016年中旬，Sage宣布不再进行SAGE-217针对上述癫痫综合征的研究。相反，Sage将进行SAGE-324针对包括Dravet综合征在内的多种癫痫治疗的研发。SAGE-217目前正在进行针对产后抑郁症、原发性震颤、帕金森和重度抑郁症的II期临床试验。
4.12. 其他处于早期发现和临床前阶段的项目
有一些尚处于临床前研发阶段的针对Nav1.1通道或SCN1A基因表达水平的Dravet综合征治疗药物，可能有望最终步入临床研究。Lundbeck的一个早期项目在探求Nav1.1激活剂以治疗一些包括癫痫在内的精神病学状况（Jensen et al.， 2014； Crestey et al.， 2015； Frederiksen et al.， 2017）。Northwestern University的研究者们最近发表的临床前研究证实了一种非典型性钠通道阻滞剂GS967在Dravet综合征小鼠模型中的作用（Anderson et al.， 2017）。在西班牙和英国至少有两个研究组正在开发基因治疗载体以向患者大脑提供SCN1A的补充拷贝。
- 临床观点：尚未满足的医疗需求
拥有至少13种处于不同研发阶段的候选药物，有时很容易误认为Dravet综合征是已有充分治疗方法的罕见病。然而，实际情况并非如此（参见Box 1）。
Box 1 — 衡量尚未满足的需要
Dravet综合征造成的现实负担和微小改变带来的生活质量改善只有在与照顾者讨论时才能够显示。
一位Dravet综合征患儿的母亲讲述她年幼的儿子过去曾因为体温升高，例如在洗澡时或从冷水中离开时，而诱发癫痫发作。作为家长，他们不敢为孩子洗澡，或只有父亲能有勇气快速为孩子淋浴，但常会在过程中诱发癫痫。在夏天，他们无法全家一起去泳池，总需要一位家长留在家中陪伴患病的孩子。当孩子在临床试验中开始接受一种研发中的药物后，他的反射性癫痫发作消失了，并且能够和全家人一起去泳池了。这位母亲描述这是“第一次感觉是一个家庭”，虽然他的平均癫痫发作数未能使他们生活质量得到显著改善。
另一位母亲描述使他们的生活质量得到最大改善的是找到一种能帮助她现已成年的Dravet综合征患者儿子的行为问题的药物。她的儿子经常拒绝在日常活动中合作，然而已成年的他对于母亲来说太强壮了而难以管控。相较于癫痫发作，这位母亲更关注孩子的行为和智力障碍。在年幼到年长的患者中，Dravet综合征非癫痫发作方面的症状对他们的日常生活造成了极大的影响，而我们仍缺乏在临床试验中衡量这些非癫痫发作方面终点的手段以测试潜在治疗药物。
一项近期研究指出Dravet综合征10年内死亡率约为15%（Cooper et al.， 2016）。其中10%是由于癫痫猝死，其余5%是由于癫痫发作相关的综合症，例如癫痫持续状态或癫痫发作导致的事故。鉴于上述危险性，达到完全的癫痫发作控制是非常重要的。然而，虽然市场上有多于20种抗癫痫药物，仅有少于10%的Dravet综合征患者能够实现无癫痫发作，这更加说明了疾病的严重难治性，以及研发新的有效药物的必要性。
虽然罕有实现无癫痫发作者，通过抗癫痫药物联合治疗与升酮膳食，大多数Dravet综合征患者能够一定程度地减少癫痫发作（Aras et al.， 2015）。并非所有患者都对同一药物或同一种联合治疗有相同的应答，这成为在药理学上控制Dravet综合征的一个严峻挑战。这种应答上的不一致性可能同样适用于正在研发中的治疗药物，故而期望一种新药能够对多数Dravet综合征患者均具有显著疗效是不合理的。不过，新获批的药物很可能会提高疗效，并为医生们提供具有更好的药理学特性的药物，以使更多的患者实现无癫痫发作。
除癫痫发作之外，Dravet综合征患者也表现出认知、行为和运动的一系列问题，给他们家庭的生活质量带来了沉重的负担。然而，不同于例如Rett综合征其他复杂神经发育失调，Dravet综合征通常被归类于一种癫痫，目前处于临床研究中的药物均以其减少癫痫发作的能力作为评价指标。这种归类部分是由于癫痫发作的危及生命的本质，不过同样也是由于癫痫发作是一个确定的并相对简单的临床终点。事实上，还没有认知、行为或运动功能衡量标尺（或综合分数）被验证用于Dravet综合征，针对这些指标也尚无适合的临床试验终点。因此，迫切需要对Dravet综合征的非癫痫发作特征进行描述，以开发能够衡量患者改善并作为临床试验终点的标尺。
发病率研究提示Dravet综合征的发病率高于可记录的病例，尤其是在成年人中。未能诊断或误诊，对Dravet综合征的治疗有很重大的影响。在一项研究中，家长们报告在确诊为Dravet综合征前，约1/3的孩子已经接受了钠通道阻滞剂，一种因可加重癫痫发作而不适用于Dravet综合征的常用抗癫痫药物的治疗（Aras et al.， 2015）。因此需要早期SCN1A突变的基因检测，从而在患者接受不当药物治疗前确诊Dravet综合征。此外，因为Dravet综合征和相关症状的难治性，家庭和医生们都渴望接受新的治疗选择。因此，有望在近两年内获批的Epidiolex和/或ZX008很可能会通过鼓励医生确诊其患者中适用于这些新药的的Dravet综合征者而对目前的诊断率带来积极影响。
总的来说，Dravet综合征的负担显著，其尚未满足的医疗需求包括：(1) 90%患者中不佳的癫痫发作控制，(2) 10年内15%的死亡率，(3) 无针对其非癫痫发作症状的治疗；(4) 很多患者因缺乏正确诊断而未能接受标准治疗。
- 药物研发前景：发展的商务案例
在过去的5年中，Dravet综合征在制药工业界获得了极大的关注，相关药物的研发管线从只有1个药物获批（在美国之外）发展到有至少13项在研项目。有关Dravet综合征的最早描述是在1978年，直到2012年，只有stiripentol基于分别纳入41例和24例高度同质性患者的两项小型关键性临床研究而获批。相较于此，有望第二个获批的治疗药物Epidiolex，在其两项关键性研究中纳入300例以上Dravet综合征患者，并在其全部研究中纳入超过1200例患者。
在本篇文章中，我们分析了Dravet综合征获得广泛关注的原因，并提供一些可能的案例来描述Dravet综合征的商业案例在未来的发展趋势。
6.1. 为什么Dravet综合征受到关注
值得注意的是，最初开发或目前正在开发的治疗Dravet综合征的化合物都遵循机会策略。有的药物最初并非被开发用于治疗Dravet综合征，但一些早期数据或理论认为它们可能具有针对Dravet综合征症状的疗效。由于这些药物并不是针对Dravet综合征而研发，申办者也可以选择其他神经系统疾病作为目标适应症，但他们选择了Dravet综合征作为唯一目标或目标适应症之一。
很多原因造就了Dravet综合征的吸引力：
(1) 癫痫市场是一个高利润也极富竞争的市场。考虑到市场上超过20种已获批准的不同分子和多种仿制药，展示产品差异性并确保足够的市场渗透变得非常困难。因此，许多最新的抗癫痫药物在开发中选择靶向癫痫综合征，因为孤儿适应症的市场竞争较低，并更有可能由于孤儿药市场的独占性而获得更大的市场份额。此外，罕见疾病的临床研究通常相比非孤儿适应症纳入更少的患者，因此可能持续时间更短而花费也更少。
(2) Dravet综合征是罕见疾病，但不是极其罕见。虽然其患病率并不确定，但最近的发病率研究总体显示发病率约为1/20000。这意味着一种新药拥有数以千计的潜在可治疗人群，这是一个非常有吸引力的孤儿疾病的人群规模。
(3) Dravet综合征主要是单基因的，与其他多因素成因的难治性癫痫综合征相比，例如Infantile Spasms和Lennox-Gastaut综合征，可降低患者的变异度。
(4) Dravet综合征的临床试验方案使用非常客观的评价结果（癫痫发作），并且持续时间相对较短（12-16周）。与具有更多异质性成因、较少客观结果、或需要更长治疗周期以评估结果变化的其他神经系统罕见疾病相比，这种临床方案特别具有吸引力。
(5) Dravet综合征拥强大的国际患者组织，提高了Dravet综合征的影响力，使其更容易让更多患者获得诊断，并有助于制药公司的工作。在患者、专家和资源有限而分散的罕见疾病中，强有力的患者组织尤为重要。
因此，最初的商业案例吸引诸多公司选择Dravet综合征的原因，是其可以作为经典（非孤儿）癫痫的首选替代品，经典癫痫市场中竞争的加剧促使申办者转向更小、更不拥挤的癫痫适应症市场。
也许fenfluramine是一个例外，早在1985其已被发现在自我诱发性癫痫患者中具有显著疗效，这甚至在许多患者被发现患有Dravet综合征之前（Schoonjans et al.， 2015）。由于自我诱发性癫痫的强迫性性质和使用5-羟色胺能药物的潜在益处，fenfluramine被认为是对于这些患者潜在治疗，虽然之后很快证明，fenfluramine也具有直接的抗惊厥疗效。自此之后，比利时研究小组使用fenfluramine治疗癫痫患者，并寻求使其作为Dravet综合征的治疗。
6.2. Dravet综合征治疗药物研发管线的现状
图表1总结了截至2017年6月Dravet综合征治疗药物研发管线的现状。共有13个候选药物，囊括从临床前研究到III期临床试验的各个阶段，以及一个已获批药物。两个处于早期发现阶段的探索Nav1.1通道激活剂和基因替代方法的产品，也被予以高度关注。
在Dravet综合征研发管线中进展最快的产品是GW Pharmaceuticls的Epidiolex（cannabidiol）和Zogenix的ZX008（fenfluramine）。两个产品都将要提交NDA，预计提交日期分别为2017和2018。同样，考虑到两个产品都具有足够的临床概念性验证数据，如果关键临床试验的安全性是有利的，则获得监管当局批准的可能性很高。因此，批准用于Dravet综合征的治疗药物可能将在2019年从一种增加到三种。
Dravet综合征研发管线的前沿者中包括多种具有不同作用机制的化合物。这些产品中的一些也追求同类最优（best-in-class）的研发策略，包括INSYS Therapeutics的非植物衍生大麻二萜醇制剂，以及Epygenix的三个改变用途的5-羟色胺能产品。
从更高层次的角度来看，Dravet综合征研发管线较明显划分为三大类别：
(1) 在发现fenfluramine是一种很有前途的Dravet综合征治疗药物后，5-羟色胺能药物已成Dravet综合征治疗药物的一类，目前有包括ZX008（fenfluramin）在内的4个产品正处于研发的不同阶段。
(2) 另一类包括了能够直接治疗引起Dravet综合征基因缺陷的药物，或通过在无义突变的情况下促进翻译通读（Translarna），或通过增加所有患者的功能性SCN1A拷贝的表达（OPKO的反义寡核苷酸产品以及早期基因疗法）以治疗Dravet综合征。与第一代药物不同，这些第二代治疗药物具有潜在的疾病修饰作用，并有望改善多种疾病相关症状。
(3) 其他产品中可将症状性非5-羟色胺能药物分为第三类，其中一些机会主义性的产品（例如大麻酚产品OV935和BIS-1001等）与更针对疾病症状治疗的产品竞争，例如由Xenon Pharmaceuticals研发的Nav1.6抑制剂或Lundbeck的处于早期发现阶段的Nav1.1激活剂。
目前的Dravet综合征研发管线总体而言具有多样化和高度竞争性，并且采用了追随同类最优者的策略。这也是相对成熟的研发管线，具有疾病针对性的产品和疾病修饰的产品已经在研发中。总体而言这是短时期内出现在一个临床研发中非常活跃的领域。
6.3. 不断发展的商业案例
在研发管线发展的当前阶段，Dravet综合征可能会失去驱动现有项目探索这一适应症的最初吸引力。
几家企业目前探索Dravet综合征而不是非孤儿癫痫症的主要原因之一，是因为他们开发的是具有抗惊厥活性但非新化学实体的化合物。为了抵消其较弱的知识产权处境，这些企业以孤儿癫痫症为目标，以期通过孤儿药物身份确保市场保护。由于Dravet综合征是罕见病中相对常见一种疾病，其主要是单基因疾病，且尚无FDA批准的药物，故而成为企业的一个理想目标。然而，EMA对获批后保持孤儿药身份的要求之一，是需要相较现有药物展示出显著获益。如果Epidiolex和ZX008都获得批准，在两年内很难仅凭借癫痫发作活动确保其在欧洲Dravet综合征孤儿药身份。鉴于大多数具有抗惊厥活性的化合物都能够进一步探索很多其他癫痫相关适应症，围绕Dravet综合征逐渐增加的竞争可能会使申办者转向其他尚未有获批药物或处于研发前沿候选药物的其他孤儿癫痫适应症。
一些可能会取代当前Dravet综合征具有吸引力位置的潜在适应症，是其他目前尚无处于研发前沿产品的难治性癫痫综合征。这类癫痫综合征包括CDKL5缺陷综合征、SCN2A脑病和PCDH19癫痫等。随着越来越多的患者被诊断为这些综合征，这些适应症将随时准备着获得人气，并作为希望首个或次个上市从而享有市场独占性的具有抗惊厥活性药物的有吸引力的研发适应症。
我们设想，在患者、企业和监管者之间即将展开一场关于基因相关综合征治疗药物开发的最佳方法的辩论，癫痫是其中的一个表现型且通常只有少于100的患者被确认。如果一个候选药物能够特异性地靶向导致某综合征的基因或蛋白，那么探求针对该综合征的临床项目和审评批准是有意义的。但对于大多数化合物，往往只具有广泛性的针对症状的疗效，在这种情况下，把很多罕见综合征放在一个更宏观的适应症下，例如基因性难治性癫痫综合征或癫痫脑病，并开展纳入多个不同综合征患者作为关键性临床研究的篮子试验以获得审评批准，将更有意义。这种方法将主要受益于患者——更多的治疗罕见性癫痫的药物将获得评估，并可在获批后得到获益——但对于企业来说的决定性因素是，监管机构是否能够将这一宏观性的适应症接受为孤儿药。正如本报告中讨论过的，对于目前正在研发中的大量化合物来说，孤儿药的独占性并不止意味着利润，更是获得可接受的投资回报的必要条件。
除癫痫外，Dravet综合征仍将是一种对于具有抗惊厥和增强认知功能的化合物的有吸引力的适应症。这正符合一些开发中的化合物（例如BIS-001）的情况，这些化合物对于Dravet综合征非癫痫发作方面的疗效，可能使其从处于临床研发后期的现有药物中脱颖而出。为了支持上述显著获益的假设，Dravet综合征的临床试验设计可能需要调整以纳入非癫痫发作方面的终点。当新药采用传统设计而获批时，仅采用经典试验方案基于更好的癫痫发作减少或无癫痫发作来支持显著获益可能会变得更加困难。因此，我们将可能看到Dravet综合征治疗药物研发中的从单纯抗惊厥疗效到更广泛疗效的进化，并同时看到临床试验方案从只使用癫痫发作终点到纳入非癫痫发作方面终点或甚至复合终点的变革。
最后，无论有多少抗惊厥药物获批用于Dravet综合征，Dravet综合征将继续成为治疗SCN1A或Nav1.1相关疾病的首选孤儿适应症。其中一些项目的最终着眼点可能是更大的市场，例如阿尔茨海默症或精神分裂症，因这些疾病也被证明与减少的Nav1.1蛋白水平或活性相关（Jensen et al.， 2014）。其他项目可能专注于治疗Dravet综合征，如OPKO Health的反义寡核苷酸（Hsiao et al.， 2016）。通过靶向疾病成因，所有这些项目都有可能影响多个综合征领域，因此也将受益于Dravet综合征临床试验中新终点的开发。在Dravet综合征研发管线中看到更多的上述项目和更少的仅针对症状治疗抗癫痫药物，预示了一个更加成熟的研发管线。
- 总结
Dravet综合征是一种具有多个非癫痫并发症和高度未满足的医学需要的孤儿癫痫症。在过去的5年里，Dravet综合征获得了制药行业的极大关注，其研发管线已经从只有1个药物批准（在美国之外）发展到拥有至少13个开发项目。这种高关注度的一部分原因是由于在癫痫领域中远离充满竞争的常见适应症而转而向孤儿适应症发展的趋势。另一部分原因也是由于Dravet综合征是5-羟色胺能药物的一种具有吸引力的适应症，目前的研发管线中拥有4种不同的5-羟色胺能产品。总的来说，随着寻求针对疾病生物学治疗的第二代治疗药物的到来，Dravet综合症的研发管线日趋成熟，并已经区别于针对抗惊厥症状的第一代治疗方式。随着竞争的加剧，研发管线可能会转向较少针对疾病症状而更多针对疾病本身的治疗。
参考文献：略
原文地址：http：//www.draccon.com/dravet-pipeline
翻译：惰性气体
医学校核：杨莹